Энциклопедия

Кожевникова - Расмуссена синдром и эпилепсия Кожевникова

Этиология. Синдром (энцефалит) Кожевникова - Расмуссена (СКР) - прогрессирующее заболевание головного мозга, предположительно аутоиммунной природы. До настоящего времени этиология СКР неизвестна. Согласно современным представлениям, заболевание относится к медленным нейроинфекциям вирусной этиологии, но вирус не идентифицирован. Обсуждаются 3 основные причины патологического процесса [Granata и соавт., 2002]: хроническая вирусная инфекция; острая вирусная инфекция, приводящая к локальным иммунным изменениям; аутоиммунный механизм, не связанный с инфекцией. В последние годы появились публикации об обнаружении у больных СКР повышенного титра антител к глютаматным (GluR3) рецепторам [Hart & Andermann, 2002]. По Проекту классификации 2001 года, заболевание относится к группе симптоматической фокальной неокортикальной эпилепсии.

Эпилепсия Кожевникова (ЭК) представляет полиэтиологичное заболевание, проявляющееся определенным симптомокомплексом: облигатным наличием постоянного миоклонуса, обычно в сочетании с фокальными моторными, вторично – генерализованными эпилептическими приступами и очаговыми неврологическими симптомами. Принципиально важно, что эпилепсия Кожевникова – отдельная форма эпилепсии, но не нозологически самостоятельное заболевание. Симптомокомплекс ЭК встречается при большом количестве различных неврологических заболеваний: энцефалиты, другие инфекционные заболевания головного мозга с масс – эффектом, травматические, сосудистые поражения головного мозга, опухоли, фокальные кортикальные дисплазии [Walker & Shorvon, 1996]. В России эпилепсия Кожевникова наиболее часто встречается при клещевом энцефалите и синдроме Кожевникова – Расмуссена.

Диагностические критерии. Синдром Кожевникова - Расмуссена впервые был описан А.Я. Кожевниковым в 1894 году и идентифицирован T. Rasmussen, J. Olszewski и Lloyd - Smith в 1958 году. СКР представляет собой тяжелое заболевание головного мозга - подострый прогрессирующий очаговый энцефалит. Заболевание характеризуется клинической триадой: эпилептические приступы, двигательные нарушения (центральный гемипарез) и расстройство высших психических функций в сочетании с неуклонно прогрессирующим течением и возможным летальным исходом.

Дебют в широком возрастном диапазоне – от 1 до 14 лет, с пиком в 5-8 лет. Первым признаком СКР являются эпилептические приступы. Обычно заболевание начинается с фокальных моторных или вторично – генерализованных приступов, реже – диалептических пароксизмов. В 20% случаев эпилептический статус знаменует начало СКР. Наиболее характерны приступы, исходящие из моторной коры лобной доли: клонические судороги руки, лица, реже – ноги или гемиконвульсивные пароксизмы. Судорогам нередко предшествуют соматосенсорные ощущения (жжение, покалывание, онемение) контралатерально очагу поражения. Уже на начальных этапах заболевания типично развитие преходящего постиктального пареза (или гемипареза) в конечностях, которые были вовлечены в эпилептический приступ (парез Тодда).

Обычно через несколько месяцев после появления первых фокальных приступов, у больных присоединяются длительные (до нескольких дней), а затем постоянные, локализованные в одной половине туловища и конечностей, миоклонические пароксизмы, которые могут трансформироваться в генерализованные судороги. Данный симптомокомплекс был описан А.Я. Кожевниковым в 1894 году и носит название «Кожевниковская эпилепсия». Таким образом, эпилепсия Кожевникова - один из симптомокомплексов СКР. С течением времени эпилептический миоклонус распространяется на все конечности, лицевую мускулатуру, мышцы передней брюшной стенки и становится постоянным, не исчезая и во сне.

Bancaud и соавт. (1992) выделили 3 стадии развития СКР. 1 стадия (продромальный период) характеризуется дебютом заболевания с простых парциальных моторных приступов (которым может предшествовать соматосенсорная аура) или со вторично – генерализованных пароксизмов. Частота приступов относительно невелика. После фокальных моторных приступов начинает появляться преходящий постприступный парез Тодда. Возможно также присоединение унилатеральных миоклонических приступов. В течение нескольких недель или месяцев с момента дебюта, происходит значительное нарастание частоты приступов. Средняя продолжительность этого периода составляет около 7 мес.

2 стадия (активный период) характеризуется частыми, продолжительными приступами, статусным течением, постоянным эпилептическим миоклонусом в одной половине тела (симптомокомплекс ЭК). Продолжительность постприступных симптомов выпадения увеличивается, и постепенно развивается перманентный гемипарез. Присоединяются нарушение чувствительности по проводниковому типу, выпадение полей зрения. Постепенно нарастают расстройства высших психических функций и речи. Продолжительность этой стадии заболевания – около 8 мес.

3 стадия (период стабилизации) в 80% случаев наступает в пределах 3-х лет от начала заболевания. Этот период характеризуется некоторой стабилизацией и урежением частоты эпилептических приступов при одновременном прогрессировании неврологических расстройств, нарушений высших психических функций и зрения.

В 25% случаев возможно присоединение нейроэндокринных нарушений: ожирение, преждевременное половое развитие [Калинина Л.В. и соавт., 1996].

Атипичные случаи СКР включают ранний (до 1 года) или поздний (после 14 лет) дебют заболевания, начало с прогрессирующего гемипареза с последующим присоединением эпилептических приступов, преобладание симптомов поражения затылочной доли, двухсторонний характер процесса.

При неврологическом осмотре в развернутой стадии заболевания выявляется центральный гемипарез, выпадение чувствительности по проводниковому типу, квадрантная гемианопсия, дизартрия, диспраксия; в терминальной стадии – псевдобульбарные нарушения, расстройство высших психических функций.

ЭЭГ исследование выявляет нарушения в 100% случаев в развернутой стадии заболевания. Наблюдается прогрессирующее замедление основной активности фона в сочетании с появлением продолженного регионального замедления (обычно в лобно – височных отведениях). Также констатируется продолженная пик – волновая активность, возникающая латерализовано от пораженной гемисферы. По мере прогрессирования, эпилептиформная активность захватывает обе гемисферы асинхронно.

Нейровизуализация имеет решающее значение в верификации СКР. Характерно при МРТ исследовании головного мозга в динамике появление прогрессирующей гемиатрофии [Алиханов А.А., Петрухин А.С., 2001]. Атрофия обычно начинается в теменно - височной области в виде локального расширения сильвиевой щели и с течением времени расползается по конвекситальным отделам коры «подобно масляному пятну по листу пергаментной бумаги». В 3 стадии наблюдается распространение атрофии с возможностью захвата «здорового» полушария.

СКР следует дифференцировать, прежде всего, с симптоматическими и предположительно симптоматическими неокортикальными формами эпилепсии; опухолями головного мозга; с другими воспалительными заболеваниями головного мозга и наследственно – дегенеративными заболеваниями с поражением ЦНС. Ранняя диагностика СКР важна для своевременного назначения иммуносупрессивной терапии. Диагноз СКР устанавливается на основании 3 основных критериев: клинического (анамнез, клиника заболевания, течение), нейрофизиологического (ЭЭГ) и анатомического (нейровизуализация, биопсия мозга) (табл. 5.4). При этом, лабораторные тесты (анализы крови, мочи и спинномозговой жидкости) имеют значение лишь для исключения других заболеваний. Специфических изменений лабораторных показателей при СКР нет. У отдельных пациентов описано повышение титра антител к глютаматным GluR3 рецепторам в сыворотке крови; белково – клеточная ассоциация в спинномозговой жидкости [Granata и соавт., 2003], что не имеет существенного диагностического значения. Диагностические критерии СКР представлены Bien и соавт. (2005) в таблице 9. Диагноз может быть установлен только при наличии всех 3 критериев части А (первый этап) или любых 2 критериев части В (второй этап). Второй этап включает проведение церебральной биопсии. При установлении диагноза СКР важно обследование пациентов в динамике: сравнение клинических данных, результатов ЭЭГ и МРТ исследования.

Инвалидизация при СР всегда выражена. Она обусловлена высокой частотой эпилептических приступов, наличием гемипареза и нарушения высших психических функций.

Терапия. Терапевтическая тактика имеет два слагаемых: лечение самого энцефалита и лечение кожевниковской эпилепсии. Кожевниковская эпилепсия, возникающая при ЭКР, относится к резистентным эпилептическим синдромам. Терапия АЭП имеет симптоматический поддерживающий характер.

Стартовая терапия – вальпроаты (конвульсофин, конвулекс, депакин). Назначается конвульсофин в дозе 1000-2500 мг/сут (30-80 мг/кг/сут). Вальпроаты особенно эффективны при вторично – генерализованных судорожных приступах.

Препарат второго выбора – топирамат. Назначается топамакс с постепенной титрацией дозы до 100-400 мг/сут (3-10 мг/кг/сут) в 2 приема. Топамакс особенно эффективен при фокальных моторных и вторично – генерализованных приступах.

Препарат третьего выбора – леветирацетам. Кеппра назначается с постепенной титрацией дозы до 1000-4000 мг/сут (30-60 мг/кг/сут) в 2 приема. Кеппра хорошо переносится и эффективна при фокальных моторных приступах и фокальном эпилептическом миоклонусе.

Препарат четвертого выбора – барбитуровая кислота. Назначается фенобарбитал в дозе 100-300 мг/сут (4-7 мг/кг/сут) в 2 приема. Фенобарбитал эффективен при вторично – генерализованных судорожных приступах.

Ввиду прогрессирования заболевания и резистентности приступов к АЭП, приходится переходить на политерапию. Рекомендуются комбинации: вальпроаты + топирамат; вальпроаты + леветирацетам; топирамат + леветирацетам. Назначение препаратов карбамазепина (финлепсин, тегретол) в монотерапии не рекомендовано ввиду возможной аггравации миоклонических приступов. Однако комбинация вальпроатов с карбамазепином может быть эффективна в урежении частоты фокальных моторных, диалептических и вторично – генерализованных приступов. С подключением бензодиазепинов спешить не следует, оставляя их для помощи пациентам с серийными приступами и статусным течением. Временным хорошим эффектом может обладать комбинация вальпроатов или фенобарбитала с бензодиазепинами (фризиум около 1 мг/кг/сут).

Нами с успехом апробировано лечение эпилептических приступов при СКР высокими дозами ноотропила: в дозе до 1 мг/кг/сут (максимум 40 г) при внутривенном капельном введении (10-20 инфузий на курс) [Мухин К.Ю. и соавт., 2006]. Отмечен хороший временный эффект в отношении широкого спектра приступов, особенно – миоклонических пароксизмов.

Задача медикаментозной терапии самого синдрома Кожевникова – Расмуссена заключается не только в облегчении эпилептических приступов, но и в попытке замедлить прогрессирующий характер атрофического процесса в головном мозге. Терапия включает применение иммуномодуляторов, иммуносупрессоров, стероидных гормонов, противовирусных, антиэпилептических, ноотропных препаратов и др. [Петрухин А.С. и соавт., 2000].   

Терапевтическая схема с различными этапами разработана Bien и соавт. (2005). Стартовая терапия при установлении диагноза СКР включает назначение иммуноглобулинов (октагам, человеческий иммуноглобулин – IVIG). IVIG применяется в дозе 400 мг/кг/сут в течение 3-5 дней. Затем рекомендована поддерживающая доза 400 мг/кг однократно каждый месяц. При тяжелом течении заболевания возможно введение иммуноглобулинов каждые 5 дней каждого месяца в суммарной дозе 2000 мг/кг. Необходимо как можно более раннее назначение иммуноглобулинов.

При дальнейшем прогрессировании заболевания (ухудшение клинических, ЭЭГ и МТР данных при динамическом наблюдении) рекомендуется к иммуноглобулинам добавить кортикостероидные гормоны (метипред, преднизолон, дексаметазон). Стероидная терапия начинается с внутривенного введения метилпреднизолона в средней дозе 20 мг/кг/сут в течение 3 дней. Затем переходят на пероральный прием гормонов. Например, преднизолон в дозе 1-2 мг/кг/сут. Продолжительность перорального применения стероидов зависит от «злокачественности» процесса, и главным образом, от частоты эпилептических приступов. Для купирования серийных приступов и при тенденции к статусному течению возможен короткий курс – около 2-х недель с последующей постепенной отменой. Стероидные гормоны особенно эффективны у детей младшего возраста. Ограничивает их применение высокая частота (практически – 100%) побочных эффектов.

В последние годы при неэффективности иммуноглобулинов и стероидов, и при дальнейшем прогрессировании процесса, рекомендуется длительное пероральное назначение препарата такролимус. Данный препарат представляет собой иммуносупрессор, селективно блокирующий Т лимфоциты, непосредственно задействованные в патогенезе СКР. Констатировано урежение эпилептических приступов, уменьшение моторного дефицита и улучшение когнитивных функций у больных СКР при применении такролимуса [Bien и соавт., 2005]. 

В отдельных исследованиях отмечена эффективность азатиоприна, циклофосфана, плазмофереза (каждые 8 недель), а также иммуноадсорбента белка А IgG [Калинина Л.В. и соавт., 1996; Granata и соавт., 2003; Bien и соавт., 2005]. Эффективность различных противовирусных препаратов (зидовудин, ацикловир, ганцикловир) и препаратов интерферона сомнительна. 

Единственным реальным методом помощи больным СКР является нейрохирургическое вмешательство: функциональная гемисферотомия, которая должна быть выполнена на возможно ранних стадиях заболевания. Частота стойкой ремиссии после операции составляет 23-52% [Rasmussen & Andermann, 1991]. В России первая радикальная операция при синдроме Кожевникова – Расмуссена была проведена в марте 2007 в институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко при нашем предоперационном обследовании. При отсутствии хирургического вмешательства, СКР прогрессирует и заканчивается тяжелейшей инвалидизацией или летальным исходом в течение 2-15 лет (в среднем, - 3 года) с момента дебюта. Описаны случаи спонтанной стабилизации процесса.