Энциклопедия

Леннокса – Гасто синдром (детская эпилептическая энцефалопатия с диффузными медленными пик – волнами)

Этиология. Синдром Леннокса – Гасто (СЛГ) относится к генерализованным криптогенным или симптоматическим формам эпилепсии. Генетические факторы играют малую роль в возникновении заболевания. Вместе с тем, при классическом (криптогенном) варианте СЛГ структурные изменения в мозге также не определяются. По Проекту классификации 2001 года СЛГ относится к группе эпилептических энцефалопатий детского возраста.

Диагностические критерии. Частота встречаемости синдрома Леннокса-Гасто (СЛГ) составляет около 3% от всех форм эпилепсии в педиатрической практике. История описания синдрома связана с именами Gibbs (1939), Lennox (1945) и Gastaut & Dravet (1966). СЛГ дебютирует в детском возрасте, проявляясь полиморфными приступами, специфическими изменениями ЭЭГ, выраженными когнитивными нарушениями и резистентностью к терапии с высокой частотой инвалидизации. Наиболее точные критерии СЛГ были представлены Beaumanoir & Dravet (1992).

1. Эпилептические приступы: преимущественно, аксиальные тонические, атонические и атипичные абсансы.
2. Данные ЭЭГ: диффузные медленные комплексы острая – медленная волна в бодрствовании, а также пробеги быстрой активности во сне.
3. Статус: задержка психического развития и нарушения поведения.

Заболевание дебютирует в возрасте от 2 до 8 лет. Пик начала приходится на дошкольный возраст: 3-5 лет. При симптоматической форме отмечается более ранний дебют, чем при криптогенной. Примерно в 20% случаев СЛГ трансформируется из синдрома Веста. Фебрильные судороги  предшествуют развитию синдрома в 10% случаев.

Семиология приступов при СЛГ крайне разнообразна. Следующие виды приступов составляют клиническую картину синдрома Леннокса – Гасто.

• Тонические аксиальные
• Миатонические падения
• Атипичные абсансы
• Эпилептический статус «малых моторных приступов» [Brett, 1966]
• Миоклонические
• Генерализованные судорожные
• Фокальные (?)

Тонические приступы - облигатный клинический симптом СЛГ. Наиболее характерны тонические аксиальные приступы с вовлечением мускулатуры туловища, поясов конечностей, шеи, лица. Проявляются в виде двухсторонних спазмов с внезапным кивком; наклоном туловища; приподниманием, разведением и вытягиванием вперед рук. Обычно они непродолжительны (от 10 до 30 сек), сопровождаются выключением сознания и чаще возникают в медленную фазу сна.

Атипичные абсансы проявляются кратковременным изменением сознания без падений и судорог. Уровень сознания может флюктуировать на протяжении приступа. Начало приступов и их окончание более постепенное, чем при типичных абсансах. Во время приступов наблюдается «растерянный» взгляд, гипомимия; рот полуоткрыт; отмечаются слабые подергивания лицевой мускулатуры, век, губ и короткие кивки. Продолжительность приступов от 5 до 30 сек; частота – многократно в сутки, особенно, в период после пробуждения.

Эпилептические приступы падений при СЛГ имеют сложный характер с включением, как атонического, так и миоклонического компонента. Данный тип приступов получил название «миатонических» [Rubboli, 1997]. Начальный компонент падения обусловлен активным миоклонусом со вздрагиванием, приподниманием плеч, выбрасыванием рук вперед и коротким неполным приседанием. За ним следует компонент негативного миоклонуса (собственно – феномен атонии), который и приводит пациентов к падению. Более травматичный – второй вариант приступов падений при СЛГ: тонический. При тонических приступах происходит внезапное сгибание шеи, наклон туловища и падение вперед. При этом больные как - бы «врезаются» в опору головой или лицом и существует высокий риск тяжелой травматизации. Продолжительность приступов падений при СЛГ очень короткая – несколько секунд; сознание обычно не нарушается. Упав, пациенты сразу поднимаются и продолжают прерванное действие.

Другие виды приступов встречаются при СЛГ достоверно реже. Миоклонические пароксизмы проявляются короткими мимолетными сокращениями мышц конечностей, лица или аксиальной мускулатуры. Частота их при СЛГ варьирует от 11 до 28%, преобладая при более «доброкачественных» криптогенных случаях. Генерализованные тонико – клонические приступы без ауры встречаются в 15-56% случаев. ГСП редко возникают при дебюте заболевания; в детском возрасте данные приступы скорее исключение, чем правило. Возможность существования фокальных приступов при СЛГ – предмет дискуссии. При классическом криптогенном варианте с отсутствием локальных корковых нарушений при МРТ, фокальные приступы не должны иметь место. Преобладание данных приступов в клинике требует дифференциальной диагностики с лобной эпилепсией.

Эпилептический статус констатируется у 75% больных СЛГ, достигая максимума у пациентов с выраженным снижением интеллекта. Обычно возникает в утренние часы, после пробуждения пациентов. Продолжительность его варьирует от десятков минут до нескольких часов, реже - суток. Проявляется в двух основных формах: статус спутанного сознания и статус тонических приступов [Beaumanoir и соавт., 1988]. Клинически характеризуется снижением двигательной (до ступора) и психической активности, гипомимией, мышечной гипотонией, слюнотечением; сознание флюктуирует. Эпилептический статус свидетельствует о неблагоприятном течении заболевания и может представлять непосредственную угрозу для жизни пациентов. Важно, что парентеральное введение бензодиазепинов (диазепам), может привести к нарастанию тонических спазмов и дыхательных нарушений. Большинство авторов рекомендуют применение кортикостероидных гормонов для купирования статуса при СЛГ.

Полиморфизм приступов – отличительная черта СЛГ. Практически во всех случаях у пациентов отмечается более, чем 1 тип приступов и в большинстве случаев – более 2-х типов. Наиболее типичны комбинации из 3-х основных типов приступов: тонических аксиальных, атипичных абсансов и падений в сочетании с эпилептическим статусом. Приступы имеют тенденцию к учащению в период после пробуждения пациентов, а также при снижении уровня бодрствования (например, в случае назначения барбитуратов, нейролептиков или транквилизаторов).

Неврологические нарушения при СЛГ неспецифичны. Все авторы едины во мнении, что при «классическом» криптогенном варианте синдрома очаговых неврологических симптомов быть не должно. При симптоматической природе заболевания наличие очаговых симптомов не исключает диагноз СЛГ [Ohtahara и соавт., 1995]. Описаны такие нарушения, как косоглазие, центральные парезы и параличи, атаксия, микроцефалия, дизартрия. Интеллектуально – мнестические расстройства – облигатный признак заболевания. При криптогенном СЛГ психическое развитие до момента дебюта заболевания не страдает. С началом приступов происходит постепенное снижение интеллектуально – мнестических функций; нередко возникает деменция. Сложности обучения в большей степени связаны не с утратой приобретенных ранее навыков, а с невозможностью усвоения нового материала. При синдроме Леннокса – Гасто, как и при синдроме Веста, когнитивные нарушения обусловлены 3 основными причинами: частыми эпилептическими приступами, постоянной продолженной диффузной эпилептиформной активностью на ЭЭГ и возможным структурным дефектом мозга.

ЭЭГ изменения при СЛГ характеризуются 3 основными признаками:

• замедление основной активности фоновой записи;
• наличие пробегов генерализованной быстрой активности с частотой около 20 Гц, чаще во сне;
• появление высокоамплитудной генерализованной активности острая – медленная волна с частотой 2,5 Гц и менее. 

Быстрая активность представлена генерализованными билатерально – синхронными полиспайками с частотой 10–25 в сек, возникающими в виде коротких субклинических разрядов или более продолжительных пробегов, часто ассоциированных с тоническими приступами. Характерно начало разряда с некоторого замедления и уплощения ритма с последующим появлением быстрой активности около 20 Гц с постепенным урежением до 10 Гц и увеличением амплитуды в конце разряда – «epileptic recruiting rhythm». Данная активность преобладает в передних отделах головного мозга и преимущественно возникает во время медленного сна. Высокоамплитудная медленная (2,5 Гц и меньше) активность острая – медленная волна во многих случаях наблюдается постоянно в фоне, полностью замещая собой физиологические ритмы.

Характер изменений при нейровизуализации зависит от формы заболевания. При криптогенном варианте локальные структурные нарушения отсутствуют. Вместе с тем, у большинства пациентов по данным КТ и МРТ выявляется диффузная атрофия головного мозга. В симптоматических случаях обнаруживаются очаговые поражения коры головного мозга. При этом, однако, возникают сложности дифференциальной диагностики с симптоматическими фокальными формами эпилепсии. 

Дифференцировать СЛГ следует с широким спектром различных форм эпилепсии (прежде всего, с криптогенной лобной эпилепсией с псевдогенерализованными приступами), а также с рядом наследственно – дегенеративных заболеваний. При дифференциальной диагностике следует использовать все клинико – электро – анатомические характеристики СЛГ, а также данные анамнеза об особенностях течения заболевания. Кардинальным звеном в диагностике СЛГ является сочетание тонических аксиальных приступов с пробегами быстрых ритмов на ЭЭГ.

Тяжелую инвалидизацию при СЛГ приходится констатировать практически в 100% случаев. До 65% больных не способны жить самостоятельно.

Терапия. Один из важных диагностических критериев синдрома Леннокса-Гасто (СЛГ) – терапевтическая резистентность. Все методы лечения больных СЛГ систематизированы нами следующим образом.

1.            I.     Антиэпилептические препараты.
2. Базовые: топирамат и вальпроаты.
3. Дополнительные: леветирацетам, сукцинимиды, ламотриджин, карбамазепин, бензодиазепины, гидантоины.
   1.         II.     Другие препараты.
4. Стероидные гормоны.
5. Иммуноглобулины.
6. Тиреотропин - релизинг гормон.
   1.      III.     Немедикаментозные методы.
7. Кетогенная диета.
8. Стимуляция блуждающего нерва.
9. Оперативное вмешательство (передняя каллозотомия или кортикальные резекции).

Терапия антиэпилептическими препаратами занимает ведущее место в лечении СЛГ; все остальные методы - вспомогательные. Стартовая терапия осуществляется с топирамата. Начальная доза топамакса обычно составляет 12,5 мг/сут. Для избежания возможных побочных эффектов, показано медленное титрование дозы: увеличивая на 12,5 мг каждую неделю. Дозировки топамакса составляют 75-400 мг/сут (3-10 мг/кг/сут) в 2 приема. Отмечена высокая эффективность топамакса в отношении генерализованных судорожных, тонических приступов и пароксизмов падения; а также при симптоматическом варианте заболевания [Петрухин А.С., 2000; Мухин К.Ю. и соавт., 2002]. По данным Glauser & Morita (2006) топамакс имеет наиболее высокий «коэффициент удержания на терапии» при СЛГ среди различных АЭП.  

Препараты второго выбора - вальпроаты. Назначается конвульсофин с постепенным увеличением до 900-2500 мг/сут (40-80) мг/кг/сут и выше до максимально переносимой дозы. Вальпроаты особенно эффективны при криптогенных формах с преобладанием атипичных абсансов и миоклонических приступов. Недостаток вальпроатов – слабое воздействие на тонические приступы.   

При недостаточном эффекте монотерапии (большинство случаев) рекомендован переход на комбинацию препаратов. Базовые комбинации: топамакс + конвульсофин, конвульсофин + суксилеп, конвульсофин или топамакс + ламиктал. Суксилеп назначается в дозе 500–1000 мг/сут (20-35 мг/кг/сут) в 2-3 приема; он эффективен при атипичных абсансах. Ламиктал применяется, начиная с 12,5 мг/сут, наращивая дозу по 12,5 мг 1 раз в нед. Средние дозировки препарата – 75-200 мг/сут (3-7 мг/кг/сут) в 2 приема.

При резистентных к лечению тонических приступах возможно к базовым АЭП добавление карбамазепина. В этих случаях оптимальна схема конвульсофин + финлепсин. Финлепсин следует назначать в небольших или средних дозах и только в комбинации с базовыми АЭП. Средние дозировки финлепсина 100-600 мг/сут (10-20 мг/кг/сут) в 2 приема. При преобладании тонических приступов возможна комбинация вальпроатов и гидантоинов. Применяется фенитоин в дозе 75-200 мг/сут (3-7 мг/кг/сут) в 2 приема. При отсутствии эффекта от проводимой терапии, в схему лечения возможно введение бензодиазепинов в комбинации с базовыми АЭП. Среди бензодиазепинов, лишь клобазам может быть применен для длительного лечения больных СЛГ. Фризиум вводится в дозе 10-30 мг/сут (0,5-1,0 мг/кг/сут). Все остальные бензодиазепины должны назначаться перорально лишь как «пожарные препараты» при неконтролируемом серийном учащении приступов. Имеются единичные публикации, касающиеся эффективности леветирацетама при СЛГ. Исследование Mariero Klees и соавт. (2003) показало эффективность кеппры в отношении большинства приступов и хорошую переносимость препарата. Дозировки кеппры составляли 1000-3000 мг/сут (30-70 мг/кг/сут) в 2 приема в комбинации с другими АЭП (в основном – вальпроатами).

Наиболее частая комбинация при резистентных приступах у больных СЛГ: топамакс + конвульсофин + суксилеп (или фризиум). Другие методы лечения (стероидные гормоны, иммуноглобулины, вагус – стимуляция, кетогенная диета) показали слабую эффективность при СЛГ.

Прогноз синдрома Леннокса-Гасто всегда очень серьезен. Полная ремиссия достигается по данным различных авторов от 0 до максимум 14% случаев. Безусловно, эти 14% представляют собой, так называемые, «мягкие» варианты СЛГ. Однако у большинства пациентов удается существенно снизить частоту эпилептических приступов, избежать серийного учащения приступов и эпилептического статуса.

Новый перспективный АЭП, на который возлагаются большие надежды в лечении синдрома Леннокса-Гасто - руфинамид (Иновелон). Препарат был одобрен FDA в 2008 г. для дополнительной терапии синдрома Леннокса—Гасто у детей в возрасте 4 лет и старше, а также взрослых.  Особенно эффективен при лечении приступов падений («дроп-атак», тонических/ атонических приступов) (Coppola G и соавт., 2014); также доказана его эффективность при генерализованных приступах (тонических, атонических и тонико-клонических) при синдроме Леннокса-Гасто (Albini M и соавт.,2014). В январе 2015 г. Иновелон был зарегистрирован в России для лечения детей в возрасте 4 лет и старше с синдромом Леннокса—Гасто.

Механизм действия - ограничение разрядов нейронов, связанное с блокирующим действием на натриевые каналы (регулирование активности натриевых каналов за счет увеличение длительности их неактивного состояния), и стабилизация мембран нейронов. Препарат выпускается в таблетках, содержащих 100, 200 или 400 мг действующего вещества.

У пациентов старше 4 лет с массой тела менее 30 кг, не принимающих вальпроевую кислоту, начальная доза составляет 200 мг в сутки, титрация дозы – увеличение на 200 мг в сутки раз в 2 дня до терапевтической дозы 1000 мг в сутки. У пациентов с массой тела менее 30 кг, одновременно принимающих вальпроевую кислоту (вальпроат увеличивает клиренс руфинамида), рекомендуемая терапевтическая доза составляет 600 мг в сутки.

У пациентов с массой тела более 30 кг, включая взрослых, начальная доза составляет 400 мг в сутки, титрация – по 400 мг раз в 2 дня, терапевтическая доза варьирует от 1800 до 2400 и 3200 мг в сутки (максимальная суточная терапевтическая доза). [Инструкция по применению]

При расчете на кг веса тела стартовая доза руфинамида составляет 10 мг/кг/сут с повышением дозы на 10 мг/кг/сут каждые 2 дня до терапевтической дозы 45 мг/кг/сут (в два приема) (Wier H. A. и соавт., 2011).

Руфинамид рекомендовано принимать 2 раза в сутки с 12-часовым интервалом. [Инструкция по применению].

В обзоре (Coppola G., 2011) указывается, что ервоначально эффективность и безопасность руфинамида была доказана в трех рандомизированных контролируемых исследованиях:  в дополнительной терапии фокальных приступов у взрослых и подростков (Brodie MJ, 2009;  Palhagen S и соавт, 2001) и в лечении генерализованных приступов, ассоциированных с СЛГ (Glauser T и соавт., 2008). По данным Coppola G и соавт. (2014), на момент написания статьи,   эффективность и безопасность  руфинамида у детей оценивалась приблизительно у 600 пациентов в педиатрической практике. Средний процент высокого терапевтического эффекта руфинамида при СЛГ с резистентными приступами у детей составил 38% (в исследованиях, включенных в обзор).  Руфинамид также продемонстрировал эффективность при других эпилептических энцефалопатиях. Препарат также может быть эффективен в дополнительной терапии эпилепсии с резистентными фокальными приступами. Полученные данные позволяют предполагать достаточно благоприятный показатель «польза-риск» и низкий риск в отношении аггравации приступов.

Руфинамид также характеризуется достаточно хорошей переносимостью. Наиболее распространенные побочные эффекты руфинамида: сонливость, усталость, головокружение, диплопия, тошнота и атаксия; сонливость, раздражительность, рвота и потеря аппетита. По мнению Coppola G и соавт. (2014), руфинамид,  по-видимому, имеет более благоприятный профиль когнитивных ПЭ по сравнению с другими АЭП, применяющимися в лечении СЛГ.

По данным Montouris GD и соавт. (2014), в настоящее время в мире официально зарегистрировано 5 АЭП для лечения СЛГ: фелбамат, ламотриджин, топирамат, руфинамид и клобазам, и еще несколько АЭП применяются off-label с определенными показаниями и ограничениями.

Таблица. Данные клинических исследований АЭП, одобренных FDA для лечения СЛГ (Montouris CD, 2014)

Литература:

Montouris GD, Wheless JW, Glauser TA. The efficacy and tolerability of pharmacologic treatment options for Lennox-Gastaut syndrome. Epilepsia. 2014 Sep;55 Suppl 4:10-20. doi: 10.1111/epi.12732.