Веста синдром
Этиология. Симптоматическая, или предположительно симптоматическая, генерализованная форма эпилепсии. По Проекту классификации 2001 года относится к группе возраст – зависимых эпилептических энцефалопатий младенческого возраста. Согласно предложению Ohtahara и соавт. (1993), этиологические факторы синдрома Веста (СВ) принято подразделять на пренатальные, перинатальные и постнатальные. В первую очередь - это мальформации головного мозга, которые обусловливают до 30% случаев СВ и могут встречаться, как изолированно, так и в комбинации с нейро - кожными синдромами. Следует отметить высокую частоту туберозного склероза в этиологии СВ – до 15%. Наследственные дефекты метаболизма составляют около 10% всех случаев СВ, а хромосомные аномалии – 4%. Доля перинатальных факторов в этиологии синдрома Веста составляет 15% и основная роль принадлежит гипоксически - ишемической энцефалопатии [Темин П.А., Никанорова М.Ю., 1997].
Диагностические критерии. Синдром Веста – возраст - зависимый полиэтиологический эпилептический синдром, относящийся к группе младенческих эпилептических энцефалопатий, и характеризующийся следующими критериями:
- Особым типом эпилептических приступов - инфантильными спазмами, представляющими массивные миоклонические и (или) тонические, про- и (или) ретропульсивные, симметричные и (или) асимметричные, серийные и (или) изолированные спазмы аксиальной и конечностной мускулатуры.
- Изменениями на электроэнцефалограмме в виде гипсаритмии.
- Задержкой психомоторного развития.
Частота СВ различна в разных странах, составляя от 1,6 до 4,2 на 10 тысяч новорожденных и около 9% среди эпилептических синдромов в педиатрической популяции [Riikonen и соавт., 1996]. Чаще страдают мальчики – до 60% случаев. СВ - возраст – зависимое заболевание: дебют на первом году жизни отмечается в 95% случаев, а наиболее часто (75% случаев) между 3 и 7 месяцами жизни.
Важнейший клинический симптом заболевания – эпилептические приступы в виде инфантильных спазмов. Инфантильные спазмы классифицируются следующим образом [Watanabe, 2002]: флексорные, экстензорные, смешанные; тонические, миоклонические, смешанные; симметричные или асимметричные; синхронные или асинхронные; с фокальным компонентом; в комбинации с фокальными приступами. Характерно серийное течение инфантильных спазмов с группированием в «кластерные атаки» - до 100 и более приступов в 1 серию и до 10-20 серий в сутки с учащением после пробуждения пациентов. Возможно (особенно на фоне терапии) появление «стертых» приступов: они ограничиваются внезапным толчкообразным движением головы по типу «кивков», «клевков», легким пожатием плеч, мимолетным изменением мимики или заведением глаз со взглядом, устремленным в одну точку. Следует помнить, что понятие «инфантильные спазмы» не тождественно «синдрому Веста». СВ – форма эпилепсии, а инфантильные спазмы – тип приступов, который может встречаться и при других формах младенческих эпилептических энцефалопатий. С возрастом большинство случаев СВ трансформируются в фокальные формы эпилепсии, реже – в синдром Леннокса – Гасто.
В неврологическом статусе изменения констатируются в большинстве случав. Характерны: задержка психического и моторного развития, центральные парезы и параличи, косоглазие, микроцефалия.
Типичный, но не патогномоничный ЭЭГ паттерн – гипсаритмия. «Классическая» гипсаритмия характеризуется непрерывной высокоамплитудной аритмичной медленноволновой активностью с многочисленными спайками или острыми волнами без существенной синхронизации между гемисферами или различными отделами в пределах одной гемисферы; возможна амплитудная асимметрия паттернов. Основная активность фона резко замедлена и практически полностью замещена гипсаритмией. Изменения при нейровизуализации определяются в подавляющем большинстве случаев; главным образом – это пороки развития и последствия перинатальных энцефалопатий.
Дифференцировать СВ необходимо, как с состояниями неэпилептической природы (двигательное беспокойство, кишечные колики, инфантильная мастурбация, аффективно – респираторные приступы, доброкачественный неэпилептический миоклонус сна, гиперэксплексия и др.), так и с другими эпилептическими синдромами, дебютирующими в младенческом возрасте (СО, РМЭ, симптоматические фокальные эпилепсии). Важнейшую роль в дифференциальной диагностике играет видео-ЭЭГ мониторинг. Симптоматические фокальные формы эпилепсии с дебютом на 1-ом году жизни также могут проявляться эпилептическими спазмами, порой неотличимыми от инфантильных спазмов при СВ. Кинематически эпилептические спазмы при фокальных формах эпилепсии характеризуются двухсторонними тоническими приступами с отчетливой асимметрией (например, приступы в виде «позы фехтовальщика»). Приступы обычно более продолжительны, чем инфантильные спазмы и носят одиночный, а не серийный характер. На ЭЭГ выявляется региональная эпилептиформная активность, нередко в сочетании с региональным замедлением, при МРТ – локальные структурные изменения в головном мозге. Важна иктальная запись при видео – ЭЭГ мониторинге с доказательством фокального генеза приступов. Ранняя диагностика симптоматической фокальной эпилепсии важна для решения вопроса о возможном хирургическом лечении при фармакорезистентности приступов.
Инвалидизация при СВ всегда глубокая и обусловлена тяжелыми эпилептическими приступами, задержкой психического и моторного развития.
Терапия. Препараты выбора при СВ варьируют в различных странах: кортикостероиды – Скандинавия и США; высокие дозы витамина В6 и иммуноглобулины – Япония, вигабатрин – Европа; вальпроаты – Россия. Исходя из данных литературы и собственного опыта, мы рекомендуем начинать терапию с вигабатрина.
Стартовая лечение включает применение вигабатрина. Сабрил назначается с постепенным наращиванием дозы, начиная обычно со 125 мг/сут, увеличивая по 125 мг каждые 5-7 дней. Дозировка сабрила составляет 500-1500 мг/сут (50-150 мг/кг/сут, средняя - около 100 мг/кг/сут) 2 раза в сутки. Минимальная терапевтическая доза – 30 мг/кг/сут. Отчетливый клинический эффект вигабатрина наступает уже через 1-2 недели от начала терапии. Особая эффективность сабрила отмечается при СВ, обусловленном туберозным склерозом. Согласно данным Dulac & Tuxhorn (2002), вигабатрин в монотерапии высоко эффективен у 90% больных СВ при туберозном склерозе и кортикальных дисплазиях и у 70% при криптогенных формах. Основные побочные эффекты вигабатрина – возбудимость, крик, психомоторное возбуждение, бессонница (симптомы феномена насильственной нормализации Ландольта) и сужение полей зрения (ретинопатия).
Препарат второго выбора – вальпроевая кислота. Назначается конвулекс – сироп в дозе 200-1000 мг/сут (30-100 мг/кг/сут) в 3 приема. Однако эффективность вальпроатов существенно ниже вигабатрина и стероидов – около 50% достижения ремиссии [Coppola & Pascotto, 2007]. Достоинство вальпроатов – удобство комбинирования с другими АЭП; недостаток – риск развития тяжелых побочных эффектов, в том числе, токсической гепатопатии (1 случай на 500 пациентов в возрасте до 1 года).
Третий препарат в монотерапии – топирамат. Рекомендуется постепенное введение топамакса по 5-12,5 мг/сут 1 раз в 5-7 дней. Дозировки: 25-100 мг/сут (5-15 мг/кг/сут, средняя – около 10 мг/кг/сут). Glauser и соавт. (1998) при применении топамакса в лечении СВ отметили выраженный положительный эффект в 82% случаев, из них полная ремиссия инфантильных спазмов - 45%.
Эффективность других АЭП в лечении СВ не доказана. В отдельных публикациях у единичных пациентов показан хороший эффект леветирацетама в купировании инфантильных спазмов [Lawlor & Devlin, 2005], относительно низкая эффективность ламотриджина и фенобарбитала; возможность аггравации приступов при применении карбамазепина.
При неэффективности монотерапии АЭП, применяется комбинированное лечение. Оптимальна комбинация вигабатрина с вальпроатами или вальпроатов с топираматом. При флексорных миоклонических спазмах и преобладании гипсаритмии в затылочных отделах может быть эффективна комбинация вальпроатов с сукцинимидами. Суксилеп назначается в дозе 125-500 мг/сут (20-35 мг/кг/сут) в 2-3 приема. Возможна также комбинация базовых АЭП с бензодиазепинами. Наиболее эффективен нитразепам. Доза препарата составляет от 0,5 до 3,5 мг/кг/сут, (в среднем – около1,5 мг/кг/сут) дважды в день. Добавление бензодиазепинов высокоэффективно, однако, они обладают тяжелыми побочными эффектами (мышечная гипотония, вялость, нарушение дыхания), а также склонны к развитию с течением времени «феномена ускользания».
С введением в клиническую практику вигабатрина, гормоны при СВ отошли на второй план. Однако при неэффективности базовых АЭП, рекомендуется применение стероидных гормонов (синактен – депо, преднизолон, метипред, дексаметазон). Гормоны высоко эффективны при СВ; ограничение их применения связано с частыми и тяжелыми побочными эффектами. Синактен – депо назначается, начиная с 0,1 мг внутримышечно 1 раз в сутки с постепенным наращиванием по 0,1 мг 1 раз в 2-5 дней до дозы 1,0 мг в сутки. Продолжительность терапии обычно составляет 1-3 мес. с постепенным снижением. Средняя доза преднизолона – 2 мг/кг/сут перорально однократно утром. Reiner (2001) рекомендует следующую схему применения дексаметазона в лечении СВ: дексаметазон в дозе 2 мг/кг/сут перорально в течение 1 нед., затем 1 мг/кг/сут еще 2 нед., затем переход на альтернирующий метод терапии – примерно 0,5 мг/кг/сут раз в 2-3 дня.
Важнейший вопрос – продолжительность гормональной терапии при СВ. Dulac & Tuxhorn (2002) показали, что клиническая эффективность стероидов при СВ составляет всего 32% при продолжительности лечения 1 мес. и 82% при лечении более 5 мес. Рецидив приступов после короткого курса гормонов наблюдается более, чем в 50% случаев после отмены терапии, а при длительном применении – менее, чем в 30%. Максимальный риск рецидива отмечается в первые 2 мес. после прекращения лечения. В любом случае, риск рецидива после отмены гормонов существенно выше, чем при лечении вигабатрином. Мы рекомендуем продолжительность гормонотерапии не менее 2-х мес. При этом необходимо следить за развитием возможных побочных эффектов: возбудимость или, наоборот, адинамия, бессонница, присоединение оппортунистических и перекрестных инфекций, пневмонии, подкожные абсцессы от инъекций, сепсис, артериальная гипертензия (до 37% случаев), внутримозговые кровоизлияния, кардиомиопатия, желудочно – кишечные кровотечения, синдром Кушинга, синдром острой надпочечниковой недостаточности, задержка роста, сахарный диабет, остеопороз, электролитный дисбаланс (включая задержку жидкости, натрия и хлора в организме) с развитием отеков, нефрокальциноз, аллергические реакции, синдром внезапной смерти (SUDEP – sudden unexpected death in epileptic patients), обратимая «усушка» мозга по данным нейровизуализации (“reversible brain shrinkage”).
Из альтернативных методов лечения следует отметить применение человеческого иммуноглобулина (IVIG). IVIG (или октогам) назначается в дозе 200-400 мг/кг/сут каждые 5-7 дней каждого месяца в течение 3 мес. [Coppola & Pascotto, 2007]. Японские неврологи рекомендуют введение витамина В6 в высоких дозах: до 100 мг/сут внутривенно медленно с последующим переходом на пероральный прием 100 мг/кг/сут [Ohtsuka и соавт., 1987].
В качестве вспомогательной терапии применяется кетогенная диета. В некоторых случаях рекомендовано хирургическое лечение, например, фокальная кортикальная резекция при дисплазиях, функциональная гемисферотомия при болезни Штурге – Вебера [Holthausen, 2001].
Современные АЭП позволяют купировать приступы у 60% больных, однако, в большинстве случаев остается выраженный интеллектуальный дефицит и аутистикоподобное нарушение поведения.