Статьи

Возраст-зависимая эффективность и безопасность применения топирамата у пациентов с различными формами эпилепсии

Введение: Антиэпилептический препарат топирамат рекомендован в качестве средства монотерапии эпилепсии у взрослых и детей старше 2-х лет, включая пациентов с впервые диагностированной эпилепсией, а также в составе комбинированной терапии пациентам старше 2-х лет с фокальными приступами и генерализованными тонико-клоническими приступами, а также для лечения приступов при синдроме Леннокса-Гасто. Топирамат по своему химическому составу относится к группе сульфамат-замещенных моносахаридов. Препарат обладает комплексным механизмом действия: блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона, повышает активность ГАМК в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов, модулирует активность самих ГАМК А-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности каинат/АМПК-рецепторов к глутамату, а также угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. Многочисленные международные [1, 2, 3, 4, 5] и российские исследования [6, 7, 8, 9, 10, 11, 12] доказали эффективность и сравнительную безопасность применения топирамата для лечения большинства форм эпилепсии.

Целью исследования явилось проведение оценки эффективности и безопасности топирамата у больных эпилепсией детей и взрослых в зависимости от возраста и формы эпилепсии.

Материалы и методы. В исследование включены 597 пациентов, получавших топирамат в качестве антиэпилептической терапии (302 мужского и 297 женского пола) в возрасте от 2 до 57 лет, проходивших обследование и лечение на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И.Пирогова и в отделении психоневрологии и эпилепсии №2 РДКБ за 10-летний период 2002-2012 гг.

Всем пациентам для диагностики эпилепсии и дальнейшей оценки качества антиэпилептической терапии проводились видео-ЭЭГ мониторирование в динамике, которое наряду с фиксацией состояния бодрствования и проведения стандартных функциональных проб также включало запись сна. Исследования были проведены посредством приборов видео-ЭЭГ мониторинга «Энцефалан-видео» РМ-ЭЭГ-19/26 «Энцефалан-РМ» (НПКФ «Медиком МТД», г.Таганрог) на базе отделения ПНО-2 РДКБ, а также Grass-Telefactor Beehive и Aura (США) в МЦ «Невромед-Клиника».

Оценка эффективности лечения проводилась по следующим критериям: 1) полное прекращение приступов (наступление клинической ремиссии); 2) высокая эффективность – урежение эпилептических приступов на более чем 50%; 3) низкая эффективность – отсутствие урежения приступов или урежение менее чем на 50%; 4) аггравация – учащение эпилептических приступов более чем в 2 раза или появление новых типов эпилептических приступов, с уходом данного эффекта на фоне отмены АЭП или снижения его дозы (в случае дозозависимой аггравации). Общая эффективность препарата оценивалась суммацией первых двух групп. Также оценивалась комплаентность – удержание на данном препарате более 1 года.

Результаты. Среди группы изучаемых 597 пациентов топирамат показал свою эффективность у 64,4% пациентов (n=465). Топирамат показал свою эффективность у 66,2% пациентов (n=395). Низкая эффективность отмечалась у 26,8% (n=160) пациентов. Аггравация наблюдалась у 7% (n=42) пациентов. Показатель комплаентности (удержание на терапии >1 года) составил 61,8% (n=369). Высокая эффективность у детей от 2-х до 3-х лет (n=134) отмечалась в 53,8% случаев (n=72), низкая эффективность – у 34,3% (n=46), аггравация – у 11,9% (n=16); в группе детей от 3-х лет до 7-ми лет (n=253) высокая эффективность наблюдалась у 59,7% (n=151), низкая – у 32% (n=81), аггравация – у 8,3% (n=21); в педиатрической популяции старше 7-ми лет (n=132) высокая эффективность отмечена у 81,8% (n=108), низкая – у 15,2% (n=20) и в 3% случаев наблюдалась аггравация (n=4), во взрослой популяции старше 18 лет (n=78) препарат был эффективен у 82,1% (n=64), низкая эффективность отмечена у 16,6% (n=13) и аггравация наблюдалась лишь в 1,3% (n=1). Возрастное распределение эффекта применения топирамата отражено в таблице 1:

Таблица 1. Возраст-зависимый эффект и безопасность применения топирамата в наблюдаемой популяции пациентов с эпилепсией (n=597)

Выявленные формы эпилепсии у пациентов, получавших топирамат, и оценка эффекта применения топирамата в зависимости от формы эпилепсии отражены в таблице 2:

Таблица 2. Эффект применения топирамата в зависимости от формы эпилепсии в наблюдаемой популяции пациентов (n=722)

Также в ходе исследования проведена оценка встречаемости побочных эффектов возникающих у пациентов на фоне терапии топираматом. Следует подчеркнуть, что аггравационный эффект топирамата оценивался отдельно от других негативных эффектов в структуре оценки эффективности антиэпилептической терапии. С учетом наличия эффекта снижения веса в качестве прямого действия топирамата как средства для похудания и коррекции веса, в качестве побочного действия оценивалась лишь анорексия, либо утрата веса более чем за рамки двух перцентилей от средней возрастной нормы. Побочные эффекты отмечались у 71 из 597 пациентов (11,9%), в т.ч. у 8 пациентов на фоне ремиссии и 26 пациентов с существенным урежением эпилептических приступов, а также у 9 пациентов с аггравацией приступов. Развивались у 17 пациентов на монотерапии топираматом, а у 54 – на фоне комбинированной терапии (из 2-х – у 35 пациентов, 3-х – у 17 пациентов и 4-х АЭП – 2 ребенка). Негативные эффекты у 19 детей в возрасте от 2 до 3 лет (19 из 134 - 14,2%), у 30 детей в возрасте старше 3-х лет до 7 лет (30 из 253 – 11,8%), у 19 пациентов в возрасте старше 7-ми лет и до 18 лет (19 из 252 – 7,5%) и только у 3-х взрослых пациентов (3 из 78 – 3,8%). У 29 пациентов отмечался единственный побочный эффект, а у 42 – комбинация из нескольких вариантов побочных эффектов (от 2 до 5 вариантов)

Выявленные негативные эффекты на фоне терапии топираматом были отражены в таблице 3:

Таблица 3. Побочные эффекты терапии топираматом выявленные в обследуемой популяции пациентов (n=597).

* У одного пациента могло отмечаться сочетание из нескольких побочных эффектов

Обсуждение.

Учитывая особенность изучаемой популяции пациентов, где большинство составляли склонные к фармакорезистентности симптоматические фокальные детские формы эпилепсии и эпилептические энцефалопатии, общая эффективность топирамата (66,2%) была несколько ниже, чем в ряде других исследований – 72% [11] и 85% [1].

В группе идиопатических генерализованных форм эпилепсии (ИГЭ) топирамат показал высокую эффективность, наиболее выраженную у пациентов с изолированными генерализованными судорожными приступами (клонико-тонико-клоническими) – достижение ремиссии у 18 из 19 пациентов (94,7%); при этом у 14 пациентов – в монотерапии и у 4-х в комбинациях с депакином (1), суксилепом (1), ламикталом (1) и кеппрой (1). Высокая эффективность топирамата при ИГЭ (до 100%) подтверждается, в частности, данными исследования К.Ю.Мухина и соавт. (2008) [11] Эффективность топирамата при ЮМЭ была несколько ниже и достигала 80% (рис. 1). Обращает внимание значительное преобладание лиц женского пола получавших топирамат при ИГЭ, что было обусловлено предпочтением выбора именно топирамата девушками, страдающими ИГЭ из-за эффекта снижения веса и коррекции фигуры. Топирамат выгодно контрастирует с такими АЭП, как вальпроаты, способствующими полноте, а также вызывающими сбой менструального цикла и неблагоприятно влияющими на женские репродуктивные функции. При ДАЭ с ГСП наблюдалась дозозависимая аггравация типичных абсансов на монотерапии топираматом в дозе превышавшей 6 мг/кг/сут, в то время как наблюдался позитивный эффект в контроле над клонико-тонико-клоническими приступами.

Эффективность топирамата в группе идиопатических фокальных эпилепсий была существенно ниже, чем в группе ИГЭ – в целом у 20 из 37 детей (54,1%), в т.ч. при роландической эпилепсии – у 61,1% (у 11 из 18 пациентов). Высокий эффект в виде стойкой ремиссии отмечен в случаях аутосомно-доминантной лобной эпилепсии, семейной височной эпилепсии и идиопатической затылочной форме Гасто. При идиопатической фокальной форме с псевдогенерализованными приступами был отмечен наименьший эффект (25%), равный вероятности аггравации псевдогенерализованных атипичных абсансов. Эффект при синдроме Панайотопоулоса был отмечен лишь в половине случаев, а у одного из 12 пациентов топирамат вызвал аггравацию приступов.

В группе симптоматических/криптогенных фокальных форм эпилепсии эффективность топарамата в целом составила 71,9% (у 276 из 384 пациентов), при лобной форме – 64% (у 121 из 189), при височной – 80,4% (у 119 из 148), теменной – 70% (у 7 из 10) и затылочной форме эпилепсии – 78,4% (у 29 из 37 пациентов). Следует подчеркнуть, что на фоне высокой эффективности топирамата при фокальной лобной эпилепсии у взрослых пациентов и детей старшего возраста, при той же форме у детей раннего возраста нередко отмечалась аггравация эпилептических приступов (преимущественно по типу псевдогенерализованных миоклонических и атипичных абсансов). Данный факт, вероятно, обусловлен процессами созревания рецепторного аппарата мембран нейронов. В частности, топирамат в группе детей раннего возраста и младенцев нередко аггравировал феномен вторичной билатеральной синхронизации, в то время как у детей постарше и у взрослых – напротив подавлял данный феномен и являлся препаратом выбора в лечении лобной эпилепсии с ВБС в мототерапии, а также составе рациональной комбинированной терапии (рис. 2).

Следует заметить, что топирамат хорошо зарекомендовал себя как антиэпилептический препарат выбора при церебральных дисгенезиях, включая фокальные кортикальные дисплазии, а также диффузных аномалиях развития, изолированных и в структуре нейро-кожных синдромов. Позитивный эффект применения топирамата при туберозном склерозе был отмечен в исследовании Дорофеевой М.Ю. и соавт. (2005) [9]. Топирамат играет важную роль для сдерживания приступов у пациентов, являющихся кандидатами на хирургическое вмешательство, так как таким пациентам не рекомендуется терапия вальпроатами с целью снизить вероятность повышенной кровоточивости во время операции. В нашем исследовании у девочки с гемимегалэнцефалией (рис. 3а и 3б) была достигнута клиническая ремиссия на фоне комбинации топамакса и кеппры.

В структуре эпилептических энцефалопатий топирамат способствовал урежению приступов в 75% случаев синдрома Драве, а в комбинированной терапии симптоматического варианта синдрома Веста был эффективен в 83,3% (у 5 из 6 детей), включая 33,3% ремиссии. Эти показатели близки к данным М.Ю.Дорофеевой с соавт. (2005), свидетельствующим об 78% эффективности топирамата при резистентных детских формах эпилепсии [9]. В нашем исследовании при синдроме Леннокса-Гасто улучшение клинической картины на фоне комбинированной терапии с применением топирамата наступает в 63,6% (у 7 из 11 пациентов), а при синдроме псевдо-Леннокса – в 55,6% случаев  (у 5 из 9 пациентов). У мальчика с фокальной эпилепсией детства со структурными изменениями в мозге и доброкачественными эпилептиформными паттернами на ЭЭГ (ФЭДСИМ-ДЭПД) отмечена редукция вторично-генерализованных и фокальных моторных приступов на фоне терапии топираматом, но с сохранением атипичных абсансов. При такой фармакорезистентной форме эпилепсии, как тяжелая эпилепсия с множественными независимыми фокусами спайков (SE-MISF) или синдром Марканда-Блюме-Отахара – в 27,9% детей (у 12 из 43 детей), но, к сожалению, без достижения полной клинической ремиссии приступов. Однако следует подчеркнуть, что учитывался опыт применения топирамата у детей старше 2-х лет, в то время как у младенцев применение топирамата в качестве комбинированной терапии синдрома Веста и других эпилептических энцефалопатий нередко сопровождался аггравацией приступов. Тем не менее, эффективность применения топирамата в комбинированной терапии злокачественных эпилептических энцефалопатий с дебютом в неонатальном периоде была доказана в ходе исследования Глуховой Л.Ю. и соавт. (2006) [8].

Аггравация под влиянием топирамата согласно данными Мухина К.Ю. и соавт. (2008) [11] составляла 4% и 10% по данным Сивковой С.Н. и соавт. (2008) [12]. В нашем исследовании эта цифра составила 7% (у 42 из 597 пациентов), при этом у 8 пациентов (1,3%) аггравация была дозозависимой, что требовало коррекции дозировки препарата, а не его полной отмены.

Частота встречаемости побочных эффектов 11,9% (n=71) не превышала показатели схожих исследований 14% [11], 15% [12] и 17% [9], что свидетельствует о хорошей переносимости препарата у большинства пациентов.

Заключение.

Таким образом, топирамат продемонстрировал высокую эффективность в терапии идиопатических генерализованных форм эпилепсии, особенно формы с изолированными ГСП (94,7%) и при симптоматических/криптогенных фокальных формах эпилепсии (71,9%). Также топирамат может быть полезен в качестве дополнительного антиэпилептического препарата в комбинированной терапии эпилептических энцефалопатий. По мере увеличения возраста пациентов наблюдается повышение эффективности топирамата, в то время как аггравационный риск существенно снижается. Пик аггравационного потенциала наблюдается в популяции раннего детского возраста (11,9%), в то время как максимум эффективности (82,1%) и минимум аггравации (1,3%) наблюдается у взрослых пациентов.

Иллюстрации:

Рис. 1. ЭЭГ пациента З.А., 25 лет. Отмечаются группы диффузных и генерализованных пик- и полипик-волновых разрядов с клиническими проявлениями в виде эпилептических миоклоний век. Диагноз: Ювенильная миоклоническая эпилепсия. В дальнейшем клиническая ремиссия была достигнута на фоне монотерапии топамаксом.

Рис. 2. ЭЭГ больной Н.И., 7 лет. Псевдогенерализованный атипичный абсанс правополушарного лобного генеза. Диагноз: Детский церебральный паралич,  гипотонически-астатическая форма. Симптоматическая лобная эпилепсия с вторично-генерализованными, левосторонними гемиклоническими приступами и атипичными абсансами. Клиническая ремиссия в дальнейшем была достигнута на фоне комбинированной терапии топамакс + депакин + суксилеп.

Рис. 3а. МРТ больной Д.У., 3 года. Гемимегалэнцефалия левой гемисферы выраженной преимущественно по лобарному (переднему квадрантному) типу с максимумом диспластических изменений в левой лобной доле.

Рис. 3б.  Запись ЭЭГ в состояния бодрствования больной Д.У., 3 года 2 мес. Продолженная региональная эпилептиформная активность левополушарного лобного генеза в виде групп спайков, острых волн, пик-, полипик-волновых и других сложных полифазных комплексов в сочетании с продолженным замедлением. Отмечается также эффект вторичной билатеральной синхронизации на лобные отделы здоровой гемисферы. В клинике – правосторонние фокальные моторные гемиконвульсивные приступы с парезом Тодда. Клиническая ремиссия была достигнута на фоне комбинации топамакса и кеппры.

Библиография:

1. Glauser T.A., Dlugos D.J., Dodson W.E., Grinspan A., Wang S., Wu S.C.; EPMN-106/INT-28 Investigators. Topiramate monotherapy in newly diagnosed epilepsy in children and adolescents // J. Child Neurol. – 2007. – V.22(6). – P.693-9.

2. Guerrini R., Carpay J., Groselj J., van Oene J., Schreiner A., Lahaye M., Schwalen S.; TOP-INT-51 Investigators Group. Topiramate monotherapy as broad-spectrum antiepileptic drug in a naturalistic clinical setting // Seizure. — 2005. — V. 14(6). — P. 371-80.

3. Labate A., Siniscalchi A., Mumoli L., Aguglia U., Quattrone A., Gambardella A. Topiramate and temporal lobe epilepsy: an open-label study // Epileptic Disord. – 2012. – V.14(2). – P.163-6.

4. Puri V., Ness S., Sattaluri S.J., Wang S., Todd M., Yuen E., Eerdekens M., Nye J.S., Manitpisitkul P., Shalayda K., Ford L. Long-term open-label study of adjunctive topiramate in infants with refractory partial-onset seizures // J. Child Neurol. – 2011. – V.26(10). – P.1271-83.

5. Valencia I., Fons C., Kothare S.V., Khurana D.S., Yum S., Hardison H.H., Legido A. Efficacy and tolerability of topiramate in children younger than 2 years old // J. Child Neurol. – 2005. – V. 20(8). – P. 667-9.

6. Балакирева Е.А., Неретина А.Ф., Иващенко О.В. Опыт применения топамакса в лечении эпилепсии у детей раннего возраста // Русский журнал детской неврологии. – 2008. – Т.III. – Вып.4. – С.3-7.

7. Гехт А.Б., Мильчакова Л.Е., Гусев Е.И. Опыт применения Топамакса: клинические и фармакоэкономические аспекты // Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. – 2005. – Т.107. – №12. – С.40-44

8. Глухова Л.Ю., Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Применение топирамата в комбинированной терапии злокачественных эпилептических энцефалопатий с дебютом в неонатальном периоде // Русский журнал детской неврологии. – 2006. – Т.I. – Вып.2. – С.10-14.

9. Дорофеева М.Ю., Ермаков А.Ю., Белоусова Е.Д.Эффективность топирамата (топамакса) в лечении резистентной эпилепсии у детей // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2005. – Т.105. – №11 – С.21-23

10. Мухин К.Ю., Глухова Л.Ю., Петрухин А.С., Миронов М.Б., Соборнова А.М. Топамакс при монотерапии эпилепсии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2004. – Т. 104/8. – С. 35-40.

11. Мухин К.Ю., Тысячина М.Д., Мухина Л.Н., Петрухин А.С. Сравнительная эффективность и переносимость топирамата, вальпроатов и карбамазепина в монотерапии эпилепсии у детей и молодых взрослых // Русский журнал детской неврологии. – 2008. – Т.III. – Вып.2. – С.3-48.

12. Сивкова С.Н., Прусаков В.Ф., Зайкова Ф.М. Топирамат в лечении эпилепсии у детей раннего возраста // Русский журнал детской неврологии. – 2008. – Т.III. – Вып.4. – С.7-16.