Статьи

Гемимегалэнцефалия

Внедрение магнитно - резонансной томографии (МРТ) в клиническую практику позволило значительно расширить список прижизненно (в последнее время и антенатально) выявляемой патологии, как приобретенного, так и врожденного характера, в том числе, дисплазий головного мозга (ДГМ) (Chugani H.T., Sankar R., 1993). ДГМ являются «идеальной эпилептической моделью», учитывая, что причиной развития приступов становится изначально порочный морфологический субстрат, не претерпевающий каких-либо изменений от рождения до гибели пациента, в отличие от симптоматических форм эпилепсии, индуцированных опухолями, травмами или инфекциями. Guerrini (2003), обобщая богатый клинический опыт изучения детских форм эпилепсии, сообщает, что на долю ДГМ приходится до 40% всех резистентных случаев. 
Гемимегалэнцефалия (ГМЭ) или унилатеральная мегалэнцефалия - дисплазия головного мозга, обусловленная унилатеральными нарушениями нейронной миграции и пролиферации, результатами которых является одностороннее диспластическое увеличение одной из гемисфер (В.А. Чадаев и соавт., 2003). Гемимегалэнцефалия может встречаться как изолированный порок, так и сочетаться с гемигипертрофией всего тела - синдром Клиппель-Треноне-Вебера (Anlar B. и соавт., 1988); нейрокожными синдромами: протеуса, линейного невуса, эпидермального невуса, гипомеланоза Ито, нейрофиброматоза, туберозного склероза (De Lone D.R. и соавт., 1999; Sasaki M. и соавт., 2000). 
Облигатным признаком ГМЭ является чрезмерное развитие одной гемисферы при нормальных размерах другой. Нарушение устройства рисунка извилин (сулькации) может быть представлено участками коры с увеличенными, утолщенными (пахигирия) или удлиненными и истонченными (полимикрогирия) зонами. В гипертрофию обычно вовлекаются глубинные структуры полушарий, реже мозжечок. Гемигипертрофия ствола мозга или спинного мозга является редкостью (Tuxhorn I. и соавт., 1997). Диспластические нарушения могут обнаруживаться и в контралатеральном «здоровом» полушарии. 
Микроскопический анализ ГМЭ констатирует аномальное развитие обеих гистологических составляющих: нейрональной и глиальной (Barcovich A.J. и соавт., 1990). Нейрональные миграционные изменения заключаются в грубых нарушениях горизонтальной кортикальной организации (дисламинация), нечеткости серо-белой демаркации, аномально расположенных нейрональных скоплениях (гетеротопии). Глиальные нарушения выявляются в 50% случаев и заключаются в увеличенном количестве гипертрофированных (в том числе за счет повышенного количества ДНК) глиальных клеток (Manz H.J. и соавт., 2000). 
Диагноз ГМЭ в современных условиях устанавливается, в подавляющем большинстве случаев, при МРТ исследовании головного мозга. МРТ у больных с ГМЭ выявляет асимметрию гемисфер за счет диффузно увеличенного, аномального полушария. Характерна вентрикуломегалия диспластичной гемисферы. В Т2 - режиме выявляется интенсивный сигнал в белом веществе - результат сочетания глиоза и участков гипомиелинизации.

Материал и методы. Нами обследовано 4 больных ГМЭ в возрасте от 5 до 7 лет; 2 мальчика и 2 девочки (табл. ). Проводилось неврологическое обследование, рутинная ЭЭГ, видео – ЭЭГ мониторинг с включением сна (6-12 часов исследования), магнитно – резонансная томография (МРТ) с напряженностью поля 1,5 Tsl. Целью исследования было изучение клинических, электроэнцефалографических и нейровизуализационных характеристик больных гемимегалэнцефалией. Особое внимание уделялось характеристики симптоматической фокальной эпилепсии при ГМЭ: возраст дебюта приступов, их характеристика, динамика течения.

Результаты исследования. Среди обследованных нами пациентов, ГМЭ встречалась как изолированный порок развития в 3 случаях и в 1 – в сочетании с гипертелоризмом, потребовавшим хирургической коррекции в раннем детском возрасте. В 2 случаях ГМЭ локализовалась слева (доминантная гемисфера) и в 2 – справа (субдоминантная гемисфера). 
Во всех случаях ГМЭ проявлялась триадой симптомов: центральным гемипарезом, умственной отсталостью и эпилептическими приступами. Однако степень выраженности данных неврологических проявлений была весьма различной. В неврологическом статусе у пациентов с ГМЭ контралатерально пораженной гемисфере отмечался центральный гемипарез с преимущественным нарушением моторики кисти. Выраженный гемипарез констатировался в 1 наблюдении, умеренный – 1 и легкий гемипарез с нарушением мелкой моторики - в 2 случаях. Двигательный дефицит был заметен у 2 пациентов практически сразу после рождения, а у оставшихся 2 – только после 3-4 мес. жизни. Задержка психического развития обращала на себя внимание после к 4-6 мес. жизни. У 1 пациента развилась тяжелая умственная отсталость, и в 3 случаях – легкая. Степень выраженности моторного и интеллектуального дефицита четко коррелировала с возрастом дебюта эпилептических приступов. Максимально неврологические нарушения были выражены у пациентки с ранним дебютом эпилепсии (до 6-и мес.) (табл. ). 
Дебют эпилептических приступов у всех пациентов наступал в возрасте до 1 года (2-11 мес.). В 2 случаях заболевание манифестировало с инфантильных спазмов, в 2 – с фебрильных судорог (1 – типичные и 1 – атипичные с фокальным компонентом и постприступным парезом). Для инфантильных спазмов была характерна выраженная асимметрия в кинематике приступов с большим участием конечностей на контралатеральной дисплазии стороне. У одной из наших пациенток с ГМЭ (Б.О.), эпилептические приступы дебютировали на 2-ом мес. жизни с тонических экстензорных спазмов; на ЭЭГ регистрировался паттерн «разряд – угнетение». Таким образом, у данной больной наблюдалась электро – клиническая картина синдрома Отахара. В дальнейшем присоединились фокальные моторные, миоклонические и миоклонически - астатические приступы. После 1 года инфантильные спазмы во всех случаях трансформировались в фокальные моторные приступы.
Спектр эпилептических приступов при ГМЭ был разнообразен; в большинстве случаев у больных наблюдалось сочетание различных типов приступов. Преобладающим видом приступов были гемиклонические пароксизмы (3 пациента), миоклонические (3), миоклонически – астатические (2) и вторично – генерализованные (2). В 1 случае преобладали ночные тонические аксиальные приступы, в 1 – фокальные атонические пароксизмы (негативный миоклонус) в руке контралатеральной ГМЭ и в 1 – атипичные абсансы. Аутомоторные приступы отсутствовали. 
Характерной особенностью у больных ГМЭ была высокая частота провокации приступов лихорадкой (3 пациента), причем в 2 случаях заболевание дебютировало с фебрильных судорог. У 2 больных после гемиклонических приступов усиливался парез в конечностях. 
Основная активность фоновой записи при ЭЭГ исследовании была замедлена в 2 случаях и представлена нерегулярным альфа ритмом частоты 8 Гц в оставшихся 2-х. Для всех больных ГМЭ в нашем исследовании было характерно наличие продолженного замедления, латерализованного по пораженной гемисфере, с максимумом по лобным отведениям. Также во всех случаях регистрировалась пик – волновая эпилептиформная активность: латерализованная по дефектной гемисфере (2 случая), преимущественно бифронтальная (1) и преимущественно диффузная (1). У 2 больных регистрировался на ЭЭГ феномен вторичной билатеральной синхронизации (рис. ). Индекс эпилептиформной активности резко нарастал в фазу медленного сна, и в 2 случаях латерализованная пик – волновая активность приобретала характер постоянной продолженной (рис. ), периодически образуя диффузные разряды. При этом наблюдалась значительная редукция физиологических паттернов сна (сонные веретена, К-комплексы, POSTs, вертекс потенциалы). В одном случае (пациентка Б.О.) с ранним дебютом приступов (в 2 мес.) на ЭЭГ констатировались вспышки высокоамплитудных медленных волн и пик-волн, чередующихся с периодами угнетения биоэлектрической активности длительностью до 3 сек. – паттерн «разряд-угнетение» (рис. ).
МРТ исследование было ведущим в верификации синдрома ГМЭ.
Неожиданным был результат, полученный при медикаментозном лечении больных ГМЭ. Применялись препараты вальпроевой кислоты (депакин – хроно), ламиктал, финлепсин – ретард, клоназепам. В 2 случаях применялась политерапия с включением депакина как базового антиэпилептического препарата (АЭП), в 1 – монотерапия депакином и в 1 – монотерапия финлепсином. В 3 случаях из 4 удалось добиться стойкой медикаментозной ремиссии с катамнестическим наблюдением от 1,5 до 2,5 лет. У наиболее тяжелой пациентки Б.О. с ранним дебютом эпилепсии, выраженным гемипарезом и умственной отсталостью, удалось снизить частоту приступов на 50%. 
Вместе с тем, ни в одном случае не удалось добиться «электрической ремиссии», то есть нормализации ЭЭГ. Правильно подобранная терапия АЭП приводила к снижению индекса эпилептиформной активности, в ряде случаев к блокированию диффузных разрядов, однако пик – волновые паттерны продолжали регистрироваться на ЭЭГ, несмотря на длительную ремиссию приступов.

Обсуждение. Проведенное исследование выявило определенные закономерности в клинической картине и особенностях течения ГМЭ. Были выявлены следующие закономерности у больных ГМЭ.

1. Наличие триады клинических признаков, разной степени выраженности: центральный гемипарез, умственная отсталость, эпилептические приступы.
2. Ранний дебют эпилепсии (во всех случаях до 1 года).
3. Наличие полиморфных приступов. Сочетание фокальных (гемиклонические, фокальные моторные, вторично – генерализованные судорожные) и псевдогенерализованных приступов (миоклонические, миоклонически – астатические, атипичные абсансы, атонические).
4. В 75% случаев приступы провоцировались лихорадкой.
5. На ЭЭГ характерным было сочетание продолженного регионального замедления и латерализованной эпилептиформной активности (нередко с диффузным распространением) с нарастанием в фазу медленного сна.
6. Плохими прогностическими признаками развития заболевания являлись ранний дебют эпилепсии, полиморфизм приступов, выраженное снижение интеллекта, наличие феномена вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ.
7. В 75% случаев приступы были купированы адекватно подобранными АЭП. Однако нормализации ЭЭГ не было достигнуто ни у одного пациента.

Таким образом, для ГМЭ оказалось характерна полиморфная клиническая картина с разной степенью выраженности двигательных и когнитивных нарушений. Небезынтересно, что, несмотря на обширные изменения коры головного мозга по данным МРТ, лишь у 1 больной отмечался выраженный гемипарез и умственная отсталость тяжелой степени. Именно у этой пациентки был наиболее ранний дебют эпилептических приступов (в возрасте 2 месяцев). По мнению Vigevano и соавт. (1997), степень неврологических нарушений у больных ГМЭ может быть различной: от глубокой инвалидизации до легких, часто незаметных без специального нейропсихологического тестирования. Сhugani H.T. и соавт. (1993) также установили, что тяжесть клинических нарушений коррелирует со сроками дебюта эпилептических приступов. 
Важно отметить при ГМЭ сочетание фокальных и псевдогенерализованных приступов. Последние определены нами (К.Ю. Мухин и соавт., 2004) как приступы, имеющие кинематические характеристики генерализованных (атипичные абсансы, эпилептический миоклонус, атонические и др.), диффузную эпилептиформную активность на ЭЭГ, но по механизму являющиеся фокальными. В основе псевдогенерализованных приступов лежит феномен вторичной билатеральной синхронизации. Vigevano и соавт. (1997) подчеркивают сочетание при ГМЭ классических фокальных моторных приступов с атоническими, миоклоническими пароксизмами и короткими тоническими спазмами. 
У больных ГМЭ необходимо динамическое наблюдение за изменениями межприступной ЭЭГ. Нарастание эпилептиформной активиности с формированием мультирегиональных паттернов, постоянной продолженной латерализованной пик – волновой активности и, особенно, феномена вторичной билатеральной синхронизации, требует незамедлительной интенсификации терапии или рассмотрения вопроса об хирургическом вмешательстве. Злокачественность такого процесса доказывается «бомбардировкой» эпилептиформной активностью первичных очагов зеркальных полей «здорового» полушария [14]. В определенный момент появление эпилептиформной активности над «здоровым» полушарием становится невозможно объяснить только процессами ирритации. Самостоятельный очаг в контралатеральном дисплазии полушарии – плохой прогностический признак, требующий незамедлительной реакции со стороны врача. При возникновении эпилептиформной активности в «здоровой гемисфере», как правило, резко нарастают когнитивные нарушения и может углубляться гемипарез. Также отмечено появление каскадных атонических приступов при нарастании эпилептиформной активности. 
Существует ряд сообщений о возникновении при раннем дебюте приступов у больных ГМЭ синдрома Отахара и ранней миоклонической энцефалопатии (Ogihara и соавт., 1993; Komaki H., Shimizu H., 2001). В случаях более позднего дебюта эпилепсии (после 6 мес.) возможно возникновение симптоматических форм синдромов Веста и Драве, а в дальнейшем - вариантов синдрома Леннокса – Гасто и эпилепсии Кожевникова (Vigevano F. и соавт., 1997; Maehara T. и соавт., 2000). При дебюте приступов в первые 6 мес. жизни ребенка можно наблюдать эволюцию различных эпилептических синдромов: тонические экстензорные спазмы (синдром Отахара) – серийные инфантильные спазмы (синдром Веста) – аксиальные тонические, миоклонические приступы, атипичные абсансы (синдром Леннокса – Гасто) – фокальные моторные и вторично – генерализованные приступы (симптоматическая фокальная эпилепсия). По мере взросления больных ГМЭ, происходит нарастание фокальных приступов и уменьшение доли псевдогенерализованных. Во всех случаях эпилепсия при ГМЭ в конечном итоге трансформируется в симптоматическую фокальную форму. 
Наше исследование показало относительно высокую эффективность медикаментозной терапии АЭП при ГМЭ. При наличии феномена вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ высоко эффективны препараты вальпроевой кислоты. Также перспективным может быть применение топамакса (Л.Ю. Глухова и соавт., 2003). Учитывая преобладание фокальных приступов, терапевтический эффект может быть достигнут при назначении препаратов группы карбамазепина, и особенно – окскарбазепина (трилептал) (Rainesalo и соавт., 2005). Однако при нарастании вторичной билатеральной синхронизации, тегретол и трилептал должны назначаться только в комбинации с вальпроатами. 
Нарастание эпилептиформной активности и появление ее от «здоровой» гемисферы в сочетании с углублением когнитивного дефекта, является прямым показанием к хирургическому вмешательству (Guerrini и соавт., 2002). С другой стороны, при достижении медикаментозного контроля над приступами, латерализованными ЭЭГ паттернами, нерезко выраженной умственной отсталости и минимальном гемипарезе, лучше воздержаться от хирургической интервенции. 
Большинством исследователей признается эффективность хирургического лечения эпилепсии при ГМЭ (Cascino GD, 1995; Spencer SS, 2003). Предложенная Денди в 1928 году операция гемисферэктомии (ГСЭ) заключалась в удалении коры порочной гемисферы. Грозные осложнения ГСЭ – гемосидероз, гидроцефалия, сенсоневральная глухота надолго "заморозили" применение этой хирургической операции вплоть до разработки техники «функциональной» гемисферотомии. Различные модификации этой операции сводятся к тому, что при частичном оставлении лобной и затылочной долей за счет сохранения питающих их сосудов, проводят функциональное «разъединение пересечением» комиссуральных и проекционных волокон (Rassmussen T., 1983; Vigevano F. и соавт., 1989). Ранняя гемисферотомия (выполняется на первом году жизни) показана пациентам с гемипарезом, дебютом судорог в неонатальном периоде, частыми, ежедневными, преимущественно фокальными судорогами и латерализованными ЭЭГ аномалиями (Maehara T. и соавт., 2000). Современная техника прехирургического обследования пациентов и разработанная в крупнейших эпилептологических центрах мира тактика оперативного вмешательства, позволяет во многих случаях полностью ликвидировать эпилептические приступы, улучшить когнитивные функции и существенно повысить качество жизни больных ГМЭ

Таблица 1. Характеристика обследованных нами больных гемимегалэнцефалией.

Таблица 2. Взаимоотношение между возрастом начала эпилепсии и глубиной моторного дефекта (по Sasaki и соавт., 2005) 

Выраженный моторный дефицит – неспособность садиться и сидеть, умеренный – способность садиться и сидеть, легкий – способность ходить.

 Таблица 3. Взаимоотношение между возрастом начала эпилепсии и глубиной моторного дефекта (собственные данные)

Таблица 4. Корреляция между сроком дебюта эпилепсии и интеллектуальными нарушениями (по Sasaki и соавт., 2005)

Таблица 5. Корреляция между сроком дебюта эпилепсии и интеллектуальными нарушениями (собственные данные).

Рис 1. МРТ (Т2-взвешенное изображение).

Правосторонняя гемимегалэнцефалия. Асимметрия полушарий за счет диффузно увеличенной правой гемисферы. Увеличенный правый боковой желудочек с «выпрямленным» передним рогом. В области заднего рога левого бокового желудочка крупная перивентрикулярная гетеротопия.

Рис. 2. ЭЭГ пациента Б.О., 7 лет. 
Паттерн «вспышка-угнетение».

Библиография.

1. Глухова Л.Ю., Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Миронов М.Б. Топамакс в лечении симптоматической лобной эпилепсии. – Журнал неврол. психиатр. – 2003. – Т. 103\12. – С. 51-52.

2. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Глухова Л.Ю. Эпилепсия: атлас электро – клинической диагностики. – 2004, Москва. – Альварес Паблишинг. – 440 С.

3. Чадаев В.А., К.Ю. Мухин, А.А. Алиханов, А.С. Петрухин, М.Б. Миронов.
Гемимегалэнцефалия в клинической практике. «Журнал неврологии и психиатрии им Корсакова». 2003г. 6: 60-63.

4. Anlar B., Yalaz K., Erzen C. Klippel- Trenaunay- Weber syndrome: a case with cerebral and cerebellar hemihypertrophy.- Neuro-Radiology - 1988.– V.30. P. 360.

5.. Barcovich A.J., Chuang S.H. Unilateral megalencephaly: correlation of MR imaging and pathologyc characteristics. - AJNR. - 1990.- Vol.11. P. 523-531.

6. Cascino GD. Surgical treatment of the epilepsies. - In: Hopkins A, Shorvon S, Cascino G, eds. Epilepsy. 2nd Ed. London: Chapman & Hall Medical, 1995, 221-242.

7. Сhugani H.T., Sankar R., Vinters Y. Et al.: Surgery for intractable infantile spasms: neuroimaging perspectives. Epilepia 34, 1993 764-771.

8. De Lone DR, Brown WD, Gentry LR. Proteus syndrome: craniofacial and cerebral MRI - Neuroradiology – 1999. – Vol. 41(11). P. 840-3.

9. Guerrini R., Sicca F., Parmeggiani L. Epilepsy and malformations of the cerebral cortex - Epileptic Disoders 2003 Sep 5 Suppl 2: S9-26.

10. Guerrini R., Holthausen H., Parmeggiani L., Chiron C. Epilepsy and malformations of the cerebral cortex // In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. 3 edition / Eds. J. Roger, M. Bureau, Ch. Dravet, P. Genton, C.A. Tassinari, P. Wolf — London: John Libbey, 2002.- P. 457-479.

11. Ogihara M., Kinoue K., Honda T., Genton P., Dravet C. A case of early infantile encephalopathy with anatomical cerebral asymmetry and myoclonus. Brain Development 1993 Mar-Apr 15; (2) 133-139.

12. Komaki H., Sugai K., Maehara T., Shimizu H. Surgical treatment of early-infantile epileptic encephalopathy with suppression-bursts associated with focal cortical dysplasia. Brain Development 2001 Nov 23 (7): 727-31.

13. Ishii M, Sugita K, Niimi H. A case of epilepsia partialis continua associated with hemimegalencephaly // Psychiatry Clin Neurosci.- 1995.- Vol.49(3). P.302-303.

14. Maehara T, Shimizu H, Shigetomo R, Tamagawa K. Functional hemispherectomy for children aged 2 years or less for the treatment of intractable epilepsy caused by cortical dysgenesis. - No To Hattatsu 2000;32:395-400.

15. Manz H.J. Philips T.M. et al. Unilateral megalencephaly, cerebral cortical dysplasia, neuronal hypertrophy, heterotopia. - Acta neuropath. (Berl.), 2000. Vol.45. P. 97- 103.

16. Sasaki M., Hashimoto T., Furushima W., Okada M., Kinoshita S., Fujikawa Y., Sugai K.  Clinical Aspects of Hemimegalencephaly by Means of a Nationwide Survey. - J Child Neurol.  2005; 20(4):337-341.  

17. Rainesalo S., Peltola J., Auvinen A., Keranen T. Retention rate of oxcarbazepine monotherapy in an unselected population of adult epileptics // Seizure. – 2005. – V.14. – P.72-74.

18. Rassmussen T. Hemispherectomy for seizures revisited // Can. J. Neurol. Sci.- 1983. -Vol. 10 P.71-78.

19. Spencer SS, Berg AT, Vickrey BG, et al. Initial outcomes in the Multicenter Study of Epilepsy Surgery. Neurology. 2003;61:1680-1685.

20. Vigevano F., Fusco L., Holthausen H., Lahl R. The morphological spectrum and variable clinical picture in children with hemimegalencephaly // In: I. Tuxhorn, H. Holthausen, H-E Boenigk \ Pediatric epilepsy syndromes and their surgical treatment. - London 1997. – P. 377-391.

21. Vigevano F, Bertini E, Boldrini R. et al. Hemimegalencephaly and intractable epilepsy: benefits of hemispherectomy. // Epilepsia. - 1989.- Vol.30. P.833-843.