Статьи

Электро - клиническая характеристика больных симптоматической фокальной эпилепсией с феноменом вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ

Вступление

«Билатеральный синхронный разряд, исходящий из унилатерального коркового фокуса, мы называем феноменом вторичной билатеральной синхронизации». Это классическое определение было представлено Tukel и Jasper в публикации 1952 года [15], что официально считается началом описания данного феномена.

Однако, если быть точным до конца, впервые концепция вторичной билатеральной синхронизации (ВБС) была изложена канадским неврологом и нейрофизиологом Гербертом Джаспером (из клиники Пенфилда) в 1949 году на II Международном конгрессе по ЭЭГ в Париже. А в 1951 году Jasper в соавторстве с Pertuiset и Flamigan описали ВБС у больных височной эпилепсией [11].  

Термин «синхронизация» подразумевает одновременное возникновение идентичных ЭЭГ паттернов от нескольких электродов в пределах одной гемисферы. «Билатеральная синхронизация» имеет место при одновременном возникновении идентичных ЭЭГ паттернов от гомологичных электродов обеих гемисфер. Она может быть «первичной» при идиопатических генерализованных формах эпилепсии, обусловленных диффузной мембранной нестабильностью (каналопатия) [7,9] и «вторичной» в рамках идиопатических и симптоматических фокальных эпилепсий, то есть развиваться из унилатерального коркового фокуса [5,6,15]. Современное определение феномена вторичной билатеральной синхронизации было дано Blume & Pillay в 1985 году [6]. Авторы обозначили ВБС как «ЭЭГ паттерн, состоящий из последовательности спайков, полиспайков, или пик – волновых комплексов, гораздо реже медленных волн, сразу после которых следует вспышка билатеральных синхронных и симметричных пик – волновых комплексов с широким распространением на обе гемисферы… при этом данный феномен должен в неизменном виде повторяться хотя бы дважды в течение короткого периода одной записи ЭЭГ». 
По мнению Blume & Pillay [6], ВБС достоверно чаще встречается в рамках симптоматической лобной эпилепсии. Сравнивая записи ЭЭГ больных с разными формами симптоматической фокальной эпилепсии, авторы констатировали при лобной локализации очага в 51% случаев записи ЭЭГ с ВБС и в 30% без данного феномена. При очагах в височной доле, напротив, феномен ВБС констатировался в 28% записей и его отсутствие – в 40%. У 96% больных в данном исследовании определялось 2 и более эпилептогенных фокуса. При этом, однако, вторичная билатеральная синхронизация у одного пациента в одной записи ЭЭГ запускалась только из одного наиболее активного фокуса.

Феномен ВБС имеет большое практическое значение. При любой форме эпилепсии обнаружение ВБС на ЭЭГ знаменует возможность появления в клинике новых типов приступов, возникновение или углубление когнитивных расстройств и, в целом, менее благоприятный прогноз. Характер приступов, ассоциированных с ВБС, изучен недостаточно. Это могут быть атипичные абсансы, атонические, миоклонические приступы [4,5,6]. Появление ВБС на ЭЭГ также диктует необходимость пересмотра тактики лечения пациентов. Парадокс заключается в том, что данный феномен на ЭЭГ встречается при фокальных формах эпилепсии, а антиэпилептические препараты (АЭП), традиционно применяемые в лечении фокальных эпилепсий, не рекомендованы при появлении ВБС. Назначение таких препаратов, как карбамазепин, габапентин, при обнаружении ВБС, может вызвать учащение приступов, появление нового типа приступов, нарастание гнитивных нарушений [1].

Цель. Материал и методы.

Целью данного исследования явилось изучение больных симптоматическими и предположительно симптоматическими формами эпилепсии с выявленным феноменом вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ, определение характера приступов, особенностей ЭЭГ и установление оптимальных методов медикаментозной коррекции. 

Материал и методы. В наше исследование были включены 74 пациента: 45 мужского и 29 женского пола. Возраст варьировал в широком диапазоне – от 6 месяцев жизни до 38 лет (средний возраст - 11,6 лет). Группа детей в возрасте до 18 лет составила 60 пациентов (81%) и взрослых, старше 18 лет – 14 пациентов (19%). Период наблюдения составил от 6 мес. до 4-х лет (в среднем 2,5 года). В зависимости от возраста дебюта приступов, все больные были разделены на 2 группы. I группу составили пациенты с дебютом эпилепсии в первые 3 года жизни; во II – с дебютом после 3 лет. 
Критериями включения в исследование были:

1. установленный диагноз симптоматической или предположительно симптоматической фокальной эпилепсии (СФЭ);
2. выявленный при проведении рутинной ЭЭГ или продолженного видео – ЭЭГ мониторинга (не менее, чем дважды) феномен ВБС.

Всем пациентам проводился неврологический осмотр, рутинная ЭЭГ, видео – ЭЭГ мониторинг (ВЭМ) в бодрствовании и во сне (Нейроскоп 5.4, Биола; ЭЭГА-21/26 Энцефалан-131-03, модификация11, Медиком, Россия), магнитно – резонансная томография (МРТ) (1,5 Тс, Signa Infinity, General Electric), определение уровня базовых АЭП в крови. ВЭМ включал исследование в состоянии активного и пассивного бодрствования с применением тестов на определение уровня сознания, функциональных проб (гипервентиляция, ритмическая фотостимуляция в диапазоне частот 3-40 Гц, проба открывания - закрывания глаз), с включением ночного иили дневного сна. Каждый пациент был тестирован нейропсихологом в динамике (минимум дважды). 
Отдельно в 2-х группах больных проводился анализ данных с определением характера приступов, описанием ЭЭГ паттернов; изучалась эффективность отдельных АЭП и их комбинаций в коррекции приступов и эпилептиформной активности.

Результаты исследования.

На момент первичного осмотра эпилептические приступы были констатированы у всех пациентов с выявленным феноменом ВБС на ЭЭГ.

Дебют эпилепсии.

Возраст дебюта эпилепсии у обследованных больных варьировал от 1 месяца жизни до 18 лет (в среднем – 5,6 лет). При анализе возраста дебюта приступов (рис. 1) был выявлен пик в первые 3 года жизни. В этот период начало заболевания отмечено у 39 пациентов (52,5%), объединенных в I группу. Больные с дебютом приступов в возрасте от 4 до 18 лет составили 35 человек (47,3%) – II группа. Важно отметить, что во взрослом возрасте (после 18 лет) ни в одном случае не было констатировано начало заболевания.
При анализе типов приступов в дебюте заболевания были получены следующие данные (табл. 1). Фебрильные судороги знаменовали начало заболевания у 5,4% пациентов. В дебюте заболевания выделены следующие типы приступов: вторично - генерализованные – 28,4% больных, атипичные абсансы – 20,2%, фокальные 16,2% (в том числе, фокальные моторные - 6,9%, аутомоторные – 5,4%, версивные – 2,5%), короткие тонические приступы – 12,1%, эпилептический миоклонус век – 8,1%, эпилептический миоклонус конечностей – 6,8%, атонически - астатические – 1,4%, миоклонические абсансы - 1,4%.
Следует отметить различия в дебюте приступов в группах I и II. В I группе (с дебютом в первые 3 года жизни) наблюдалось преобладание коротких тонических приступов в начале заболевания, которые были отмечены у 23% больных. Сразу после начала заболевания данные приступы катастрофически нарастали по частоте и у большинства пациентов были ежедневными и носили серийный характер. Во II группе (с дебютом после 3 лет) начало заболевания с тонических приступов отмечено не было. Фебрильные судороги в дебюте также наблюдались исключительно у пациентов I группы. В I группе констатировано достоверное преобладание эпилептического миоклонуса в дебюте эпилепсии: 10,2% против 2,9% во II группе. Напротив, во II группе наиболее частым типом приступов в дебюте были вторично - генерализованные судорожные пароксизмы, выявляемые у 40% пациентов, против 18% в I группе. Появление атипичных абсансов как первого типа приступов, достоверно не отличалось в I и II группах: 18% и 22,8% соответственно.

Рис. 1 Возраст дебюта приступов у больных с симптоматической фокальной эпилепсией с феноменов вторичной билатеральной синхронизации.

Характер приступов.

При развитии заболевания соотношение типов приступов менялось (табл. 1). Атипичные абсансы были доминирующим типом приступов в I группе – 64,1% больных и одним из основных во II группе – 37,1%. Атипичные абсансы проявлялись кратковременным выключением сознания (однако сознание могло и флюктуировать на протяжении приступов) с прекращением деятельности, амимичным маскообразным лицом; нередко возникало форсированное моргание или миоклонус век; иногда гиперсаливация в момент приступов. У части больных атипичные абсансы клинически сопровождались атоническим компонентом в виде легких кивков, наклонов туловища с опусканием плеч, а также автоматизмами по типу оро - алиментарных или жестовых. Продолжительность атипичных абсансов варьировала от 5 до 35 секунд. У части пациентов с задержкой умственного развития определение факта наличия абсансов (то есть приступов с изменением сознания), а также начало и окончание приступа нередко представляло затруднения в связи со сложностями контакта и кратковременностью эпизода. Абсансные приступы могли иметь «стертый» характер и практически не выявлялись в повседневной жизни пациента; их наличие доказывалось только в ходе видео - ЭЭГ мониторинга. 
Вторично - генерализованные судорожные приступы были ведущим типом приступов во II (старшей) группе: 60% больных по сравнению с 25,6% в I группе. Эти приступы возникали, преимущественно, в период перед пробуждением или после засыпания пациентов. Характерная их особенность заключалась в том, что в большинстве случаев они возникали без предшествующих фокальных симптомов и без отчетливой латерализации в структуре приступа. Данные приступы были отнесены к вторично - генерализованным, учитывая структурные изменения на МРТ и наличие региональных эпилептиформных паттернов на ЭЭГ. Во время вторично - генерализованных приступов, зарегистрированных при видео – ЭЭГ мониторинге, выявлялось отчетливое региональное начало пароксизмов, главным образом, из лобной коры. В единичных случаях непосредственно началу генерализованных судорог предшествовал поворот головы и глаз или клонические подергивания в одной из конечностей. Частота генерализованных судорожных приступов была невысокой – от единичных за весь период заболевания до 1 раза в 2 месяца. 
Тонические приступы наблюдались в 46,2% случаев в I группе; у больных II группы они отсутствовали. Наиболее часто встречались тонические аксиальные приступы с преимущественным вовлечением мускулатуры шеи, туловища и поясов и проксимальных отделов конечностей. Они характеризовались внезапным кивком, наклоном туловища, приподниманием вытягиванием и разведением рук. В большинстве случаев они проявлялись в виде двусторонних спазмов, симметричных или с отчетливой асимметрией, напоминая шейно - тонический  рефлекс (поза фехтовальщика). Приступы отличались кратковременностью (5-15 сек) и у большинства пациентов склонностью к серийному течению. У больных первого года жизни тонические приступы протекали в виде асимметричных инфантильных спазмов, составляя клиническое ядро симптоматического варианта синдрома Веста. 
Эпилептический миоклонус был выявлен у 30,7% пациентов в I группе и у 17,1% во II. Миоклонус проявлялся в виде коротких молниеносных подергиваний различных групп мышц, преимущественно, плечевого пояса и рук. Миоклонические приступы были чаще двусторонними, но асинхронными. Отдельно нами был выделен эпилептический миоклонус век, который чаще отмечался во II группе – 20% случаев, чем в I - 7,7%. Фокальный характер миоклонуса был доказан при проведении видео – ЭЭГ мониторинга. 
Фокальные приступы были отмечены у 26,6% пациентов. Следует отметить, что в большинстве своем фокальные приступы значительно уступали по частоте другим типам приступов и не составляли клиническое «ядро» заболевания. Из таблицы 1 видно, что они  незначительно преобладали во II группе. Среди фокальных приступов в общей группе преобладали фокальные аутомоторные (8,4%), гемиклонические (8,4%) и версивные (5,6%). Не отмечено статистически достоверных различий в преобладании того или иного типа фокальных приступов среди двух групп, за исключением наличия негативного миоклонуса в I группе в 7,7% случаев и отсутствующего во II группе. С другой стороны только во II группе были зарегистрированы единичные случаи с тормозными приступами и фокальными пароксизмами с гипермоторными автоматизмами. 
Представляет интерес анализ сочетания различных типов приступов у обследованных пациентов разных групп. В I группе один тип приступов наблюдался у 38,5% больных, два типа - 30,7%, 3 типа – 25,6%; наличие 4-х типов приступов констатировалось у 2 пациентов (5,1%). Во II группе характерный набор приступов включал: один тип приступов - 45,7% пациентов, два типа – 48,5%, 3 типа – 2,8%, 4 типа – 2,8%, 5 типов – 2,8% (по 1 больному). В обеих группах в случае наличия  в клинической картине одного типа приступов отмечалось преобладание пароксизмов, имеющих черты генерализованных (в I группе – 38,5%, во II – 45,7%). 
Неврологические изменения. Несмотря на симптоматический характер фокальной эпилепсии, подразумевающую наличие очаговой неврологической симптоматики, изменения в неврологическом статусе в нашем исследовании были выявлены лишь в 38,5% случаев в I группе и в 22,8% во II. Наиболее часто в обеих группах констатировалась пирамидная недостаточность (сухожильная гиперрефлексия с одной стороны, наличие патологических рефлексов, анизотония) – 17,9% больных в I группе и 11,4% во II.Центральный гемипарез выявлялся достоверно чаще в I группе – в 31,8% случаев, по сравнению со II  – 11,3%. Исключительно у больных I группы отмечался тетрапарез в 7,8% случаев и нижний парапарез – в 2,6%.  Среди других неврологических симптомов были констатированы следующие: атаксия (6,8% случаев), расходящееся косоглазие (5,4%), атетоидные гиперкинезы (1,4%), адиадохокинез (1,4%), выраженная моторная неловкость (2,8%).
Нарушение когнитивных функций при нейропсихологическом тестировании было отмечено у 100% пациентов. Умственная отсталость статистически достоверно чаще наблюдалась в группе больных с ранним дебютом заболевания (I группа) 71,8%, чем в группе с началом приступов после 3-х лет (II группа) - 17,1%. Выраженная умственная отсталость была констатирована у 48,7% пациентов I группы; причем в 20,5% случаев с рождения, а у 28,2% больных - после начала приступов. Не смотря на достаточно низкий процент выраженной умственной отсталости у пациентов II группы (11,4%), у всех больных отмечались трудности в обучении. Характерной особенностью поведения пациентов в обеих группах была выраженная гиперактивность с дефицитом внимания.  

Нейровизуализация.

Изменения на МРТ были выявлены у 44,6% пациентов: 48,8% в I группе и в 39,8%случаев во II, что статистически не достоверно. Важно отметить, что в обеих группах преобладали диффузные атрофические изменения над локальными поражениями мозга (табл. 2). 
Изменения на ЭЭГ. Замедление основной активности фоновой записи в группе пациентов с дебютом приступов до 3-х лет было констатировано нами у 38,5% больных; во II группе - у 14,2%. 
Продолженное региональное замедление в ритме тета (реже дельта) зафиксировано у 18% пациентов I группы:  в лобной области - 7,6%, в затылочной - 2,6%, в теменной - 2,6%, и латерализованно по одной гемисфере - 5,2%. Во II группе продолженное региональное замедление констатировано у 8,6% больных: по лобным отведениям - 5,7% и по височным - 2,9%. 
Эпилептиформные изменения при проведении продолженного ВЭМ в интериктальном периоде были выявлены в 100 % случаев. Согласно поставленной цели исследования, у 100% больных в обеих группах констатировалось сочетание региональной и диффузной эпилептиформной активности. При анализе изменений ЭЭГ, выявлено значительное преобладание мультирегиональной эпилептиформной активности над региональной: 72,9% и 27,1% соответственно. Данная закономерность наблюдалась, как в общей группе, так и отдельно внутри групп I и II. 
В I и II группах фокус региональной эпилептиформной активности, ответственной за возникновение ВБС локализовался соответственно: в лобных отделах – 59% и 60% соответственно; в височных отделах – 12,8% и 22,8%; в затылочных отделах – по 17,2% в каждой группе; в теменных отделах - 15,4% в I группе и ни одного случая во II. При этом во всех случаях у каждого пациента феномен ВБС во время одной записи ЭЭГ или продолженного видео – ЭЭГ мониторинга «запускался» только из одного регионального очага. ВБС была представлена диффузными (с распространением на все отведения обеих гемисфер) разрядами с различной степенью билатеральной синхронизации, которым предшествовала региональная эпилептиформная активность. Диффузные разряды в структуре ВБС имели следующие морфологические характеристики. Наиболее распространенным паттерном были билатерально – синхронные комплексы острая – медленная волна с частотой от 0,5 до 4 Гц (преимущественно – около 2,5 Гц). Медленные комплексы острая - медленная волна с частотой 2,5 Гц и менее встречались в обеих группах с преобладанием у пациентов I группы (80,6% и 39,2% соответственно) (Рис.3). По своей морфологии данные паттерны напоминали таковые при синдроме Леннокса – Гасто. Диффузные разряды комплексов пик-волна с высокой степенью билатеральной синхронизации и частотой 3 и более Гц отмечались в I группе в единичных случаях (18%); во II – существенно преобладали: 68,4% пациентов (Рис.2). Данные паттерны напоминали генерализованную пик – волновую активность при идиопатической генерализованной эпилепсии (например, детской абсансной), но с асинхронным региональным началом. Несколько реже наблюдались диффузные разряды комплексов полипик – волна (51,8% в общей группе), которые обычно регистрировались во сне (Рис.4); диффузные разряды полиспайков (40,6%); диффузные разряды быстрой активности частотой от 10 до 30 Гц (26,6%), которые констатировались в основном у пациентов с тоническими приступами. Во всех случаях началу диффузных разрядов, вызванных ВБС, предшествовала региональная эпилептиформная активность, что было заметно при визуальном анализе ЭЭГ. 
Иктальные ЭЭГ паттерны псевдогенерализованных приступов, зарегистрированных в ходе видео - ЭЭГ мониторинга, имели во всех случаях диффузный характер. Атипичные абсансы коррелировали на ЭЭГ с диффузными билатерально - синхронными разрядами пик - волновых комплексов (рис. 2); миоклонические приступы – с короткими диффузными асинхронными разрядами комплексов полипик – волна; миоклонус век – с частыми короткими диффузными асинхронными разрядами полипик - волновых комплексов иили полиспайков; короткие тонические аксиальные спазмы – с диффузными разрядами быстрой бета активности частотой около 20-30 Гц (“epileptic recruiting rhythm”).

Эффективность АЭП.

Схематично эффективность различных АЭП в купировании приступов и блокировании ВБС на ЭЭГ представлена в таблице 3. Следует отметить высокую резистентность приступов к терапии. Полная клиническая ремиссия была достигнута лишь в 21,6% случаях. Снижение частоты приступов на 50% и более наблюдалось у 43,2% пациентов. Отсутствие эффекта (или незначительное урежение частоты приступов) при приеме АЭП в виде моно- и политерапии выявлено в 35,2% случаев. Положительный эффект в большинстве случаев (72,6%) достигался при политерапии. Эффективность терапии была отдельно проанализирована в I и II группах: полная ремиссия составила 15,4% и 28,6% соответственно; снижение частоты приступов на 50% и более – 38,5% и 48,5%; отсутствие эффекта (или незначительная эффективность) - 46,1% и 22,9%.

Рисунок 2. Пациентка Б.С., 9 лет. Диагноз: Предположительно симптоматическая фокальная (лобная) эпилепсия с атипичными абсансами и феноменом вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ. Дебют приступов в 7 лет. ЭЭГ атипичного абсанса в рамках псевдогенерализованных приступов.

При видео-ЭЭГ мониторинге зарегистрирован генерализованный с высокой степенью билатеральной синхронии разряд комплексов пик-, полипик-волна, амплитудой до 500 мкВ, частотой в начале разряда 3 Гц с последующим замедлением пик-волновых комплексов до 2-2,5 Гц. Началу генерализованного разряда предшествуют эпилептиформные изменения в лобных областях, преимущественно, в левой лобной области в виде комплексов полипик-волна.  Клинически синхронно с разрядом зарегистрирован диалептический приступ, сопровождавшийся отсутствием реакции на внешние раздражители и невозможностью контакта, миоклонусом век. Ближе к окончанию приступа отмечено появление автоматизмов (автоматизированные движения руками по типу перебирания одежды). Длительность приступа составляла 20 секунд.

Стартовая терапия осуществлялась с монотерапии вальпроатами (конвулекс, конвульсофин, депакин). Вальпроаты применялись в дозе 600-2000 мг в сутки (30-75 мгкгсут). При назначении вальпроатов отмечался хороший эффект в отношении псевдогенерализованных (эпилептический миоклонус, атипичные абсансы) и вторично – генерализованных судорожных приступов. Однако при тонических приступах, фокальных моторных и, особенно, аутомоторных пароксизмах, эффективность вальпроатов была недостаточной. Также недостаточен был эффект вальпроатов в монотерапии при блокировании диффузных разрядов на ЭЭГ в рамках ВБС. Препаратом второго выбора в монотерапии был топирамат. Топамакс назначался в дозе 50-250 мг в сутки (3-7 мгкгсут) в 2 приема. Препарат был высокоэффективен против фокальных моторных, вторично – генерализованных судорожных приступов, и что особенно важно, тонических пароксизмов. В ряде случаев топамакс отчетливо снижал частоту атипичных абсансов. Однако в монотерапии отмечалась недостаточная эффективность топамакса при миоклонических и аутомоторных приступах, а также в блокировании разрядов ВБС. 
При назначении препаратов группы карбамазепина (финлепсин, тегретол) в качестве монотерапии учащение приступов было отмечено у 3 из 7 пациентов, и в 1 случае - без эффекта. Отмечались эпизоды аггравации, в основном, атипичных абсансов и эпилептического миоклонуса, а также диффузных эпилептиформных разрядов на ЭЭГ. Однако добавление препаратов карбамазепина в небольших и средних дозах к вальпроатам или топамаксу в некоторых случаях приводило к урежению приступов или их полному купированию. У данных пациентов также использовалась комбинация окскарбазепина (трилептал) с вальпроатами. Дозы препаратов карбамазепина варьировали от 200 до 900 мг в сутки (10-25 мгкгсут), а трилептала от 300 до 1200 мг в сутки (10-40 мгкгсут). Препараты карбамазепина и трилептал были эффективны при аутомоторных, фокальных моторных, вторично - генерализованных судорожных и тонических приступах.  
Остальные АЭП (ламиктал, кеппра, суксилеп, фризиум) применялись только в комбинации с вальпроатами или топамаксом. При преобладании в клинической картине приступов атипичных абсансов и частых эпизодов ВБС на ЭЭГ добавлялся суксилеп в дозе 250-1000 мг в сутки (25-35 мгкгсут). В 4 случаях при наличии исключительно псевдогенерализованных приступов и отсутствии фокальных, а также тонических пароксизмов, суксилеп применялся в монотерапии. Была констатирована высокая эффективность суксилепа при псевдогенерализованных приступах (исключая тонические) и особенно в отношении блокирования частых диффузных разрядов на ЭЭГ. Примерно тот же спектр эффективности был обнаружен при назначении клобазама (фризиум, урбанил) в дозе 7,5-30 мг в сутки (0,5-1,0 мгкгсут). Следует отметить хорошую эффективность клобазама в качестве дополнительного препарата против тонических приступов. 
Ламиктал применялся в дозе 50-200 мг в сутки (2-7 мгкгсут). Препарат был эффективен в качестве добавочной терапии против фокальных моторных и псевдогенерализованных (исключая тонические) приступах. Кеппра назначалась в комбинации с вальпроатами в дозе 375-3000 мг в сутки (25-60 мгкгсут). Кеппра оказала эффективность против фокальных моторных, вторично – генерализованных, тонических и миоклонических приступов. Эффективность при атипичных абсансах была минимальной. 
В отдельных случаях применялся вигабатрин (сабрил) и стероидная терапия (синактен – депо, преднизолон, дексаметазон) в комбинации с базовыми АЭП. Сабрил в дозе 50-115 мгкгсут назначался только у больных I группы в возрасте до 2-х лет. Отмечена эффективность препарата при фокальных и псевдогенерализованных приступах, протекающих под маской синдрома Веста (преимущественно, тонические инфантильные спазмы). Эффективность стероидных гормонов, в целом, была невысокой и отмечалась, главным образом, у детей первого года жизни при инфантильных спазмах.

	Рисунок 3. Пациентка С.В., 5 лет. Диагноз: Симптоматическая фокальная (лобная) эпилепсия с атипичными абсансами, вторично-генерализованными судорожными, ночными тоническими приступами и феноменом вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ. Дебют приступов в 2,5 года.
При видео-ЭЭГ мониторинге зарегистрирован короткий субклинический диффузный разряд билатерально-асинхронных комплексов острая-медленная волна частотой 2,5 Гц амплитудой до 450 мкВ с началом и амплитудным преобладанием в правой лобной области.

Представляет интерес действие АЭП на феномен вторичной билатеральной синхронизации. В отношении блокирования ВБС на ЭЭГ при применении различных АЭП получены следующие результаты: полная электро - клиническая ремиссия наблюдалась лишь у 12,2% пациентов; выраженное снижение индекса представленности диффузных разрядов в рамках ВБС – 48,6%; отсутствие влияния на ВБС - 39,2%. При этом следует отметить, что отсутствовала четкая взаимосвязь между реакцией на терапию эпилептических приступов и отдельно феномена ВБС на ЭЭГ. Так, примерно у половины пациентов с наличием в анамнезе тонических приступов, а также фокальных моторных и диалептических пароксизмов, при купировании ВБС приступы сохранялись; была отмечена и обратная закономерность. С другой стороны, в группе пациентов с псевдогенерализованными приступами при достижении клинической ремиссии в 60% случаев долгое время сохранялись субклинические диффузные разряды на ЭЭГ. Интересна трансформация феномена ВБС на фоне лечения АЭП. В начале, как правило, отмечалось уменьшение амплитуды иктальных диффузных разрядов и снижение индекса представленности интериктальных разрядов ВБС. Далее отмечалось изменение морфологии разрядов ВБС в виде появления выраженной латерализации в структуре диффузных разрядов, которая со временем сменялась появлением билатеральных разрядов (чаще бифронтально), без диффузного распространения, с максимальным преобладанием комплексов по амплитуде в той области коры головного мозга, в которой расположен триггерный очаг. В этот период максимально визуализировалась региональная активность, запускающая ВБС, что позволило у части пациентов впервые на данном этапе диагностировать СФЭ с феноменом ВБС. Дальнейшие изменения, в случае положительного эффекта от АЭП, заключались в усилении «регионализации» с редукцией диффузного распространения патологической активности и явлений вторичной билатеральной синхронизации.

	Рисунок 4. Пациент Л.Д., 14 лет. Диагноз: симптоматическая фокальная эпилепсия с эпилептическим миоклонусом, миоклоническими абсансами и феноменом вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ. Дебют приступов в 7 лет.
При видео - ЭЭГ мониторинге во время записи во сне отмечаются частые короткие диффузные разряды низкой степени синхронизации комплексов полиспайков, пик-, полипик-волна с амплитудным преобладанием и началом в левых лобно-височных областях, чередующиеся с короткими латерализованными разрядами комплексов пик-, полипик-волна по левому полушарию в структуре регионального замедления.

Обсуждение.

Вторичная билатеральная синхронизация представляет собой нередкий феномен, определяемый при ЭЭГ исследовании у больных эпилепсией. Согласно данным Bureau & Maton (1998) [8], ВБС определялась у 36% обследованных больных с криптогенной и симптоматической фокальной эпилепсией. Gobbi и соавт. (1989) [10] констатировали данный феномен в 17% случаев при «тяжелой фокальной эпилепсии», а Ohtahara (1995) [13] в 33% при «различных вариантах синдрома Леннокса – Гасто». Во всех публикациях подчеркивается преимущественно детский и подростковый возраст больных с феноменом ВБС [6,9], что подтверждено и в нашем исследовании (рис. 1).

Представляют интерес публикации, посвященные изучению характера эпилептических приступов у больных с ВБС. Подчеркивается крайний полиморфизм приступов и высокая частота приступов. По кинематическим характеристикам данные приступы напоминают генерализованные пароксизмы. Blume (1994) [7] описывает следующие основные типы эпилептических приступов у больных с ВБС: генерализованные тонико – клонические, атонические, абсансы, тонические и миоклонические. Автор отмечает, что сложные парциальные приступы могут наблюдаться во всех случаях, но никогда не доминируют в клинической картине заболевания. Beaumanoir и соавт. (2003) [5] подчеркивает преобладание абсансов, тонических (включая версивные), атонических и тонико – клонических приступов. С другой стороны, Niedermeyer (1972) [12] констатировал у данных пациентов относительную редкость фокальных моторных и гемиклонических приступов – всего 23% случаев. 
Как видно из результатов нашего исследования, у больных эпилепсией с феноменом ВБС на ЭЭГ также преобладали приступы (особенно в начале заболевания), имеющие черты генерализованных, что заставляло первоначально рассматривать их в рамках генерализованных форм эпилепсии. Для обозначения данных типов пароксизмов мы предложили термин «псевдогенерализованные приступы». Под псевдогенерализованными мы понимаем приступы, имеющие кинематические характеристики генерализованных, диффузные иктальные ЭЭГ паттерны, но по механизму возникновения являющиеся фокальными. В основе их возникновения лежит патофизиологический феномен вторичной билатеральной синхронизации. С нашей точки зрения, выделение данного типа приступов позволит избежать терминологической путаницы, когда называют «генерализованными» приступы при фокальных формах эпилепсии.   
В нашем исследовании можно выделить характерные типы приступов, создающие фенотипические копии генерализованных пароксизмов и генерализованных форм эпилепсии. К данным приступам отнесены: атипичные абсансы, эпилептический миоклонус, атонические и атонически – астатические приступы (негативный миоклонус), миоклонус век (с абсансами или без), миоклонические абсансы, короткие тонические аксиальные пароксизмы (тонические спазмы).
В нашем исследовании у больных с феноменом ВБС наиболее частыми по встречаемости были псевдогенерализованные эпилептические приступы, которые достоверно преобладали в I группе. У пациентов II группы констатировалось преобладание более «зрелого» типа приступов: вторично – генерализованные судорожные, фокальные моторные, аутомоторные. Вторично - генерализованные судорожные приступы были ведущим типом приступов в старшей (II) группе - 60% больных по сравнению с 25,6% в младшей (I) группе. С другой стороны, короткие тонические аксиальные приступы (тонические спазмы) констатировались только в I группе и отсутствовали во II.  
Возникновение данных приступов у пациентов создает иллюзию наличия генерализованной эпилепсии. Симптоматические фокальные эпилепсии с ВБС могут скрываться под маской доброкачественной миоклонической эпилепсии младенчества, детской и юношеской абсанс эпилепсии, юношеской миоклонической эпилепсии, эпилепсии с изолированными генерализованными судорожными приступами. Короткие тонические спазмы, склонные к серийному течению у пациентов с дебютом эпилепсии на 1-ом году жизни создавали полную семиологическую картину синдрома Веста, являясь, по сути, проявлением фокальных форм эпилепсии. При начале эпилепсии в возрасте 1-4 лет и старше сочетание атипичных абсансов, тонических и атонических приступов, высокая частота приступов и резистентность их к терапии создают маску синдрома Леннокса – Гасто, а при преобладании миоклонических и миоклонически – астатических приступов – синдрома Дозе. 
На основании результатов проведенного исследования можно выделить следующие особенности течения СФЭ в двух группах обследованных больных.
Характерные особенности пациентов I группы (с ранним дебютом):
- ранний дебют эпилептических приступов: от первых месяцев жизни до 3 лет; 
-  преобладание псевдогенерализованных приступов, наличие «классических» фокальных приступов не обязательно;
- очаговые неврологические симптомы возникают нечасто;
- выраженные когнитивные нарушения в 100% случаев, в 78,1% случаев - тяжелая умственная отсталость;
- замедление основной активности фона на ЭЭГ;
- продолженное региональное замедление на ЭЭГ; 
- региональная эпилептиформная активность может не определяться на фоне выраженных диффузных эпилептиформных изменений;
- феномен ВБС представлен диффузными разрядами медленных комплексов острая - медленная волна, частотой 2-2,5 Гц; 
- высокая частота обнаружения иктального паттерна тонических приступов – “fast activity”;
- изменения на МРТ выявляются нередко, преимущественно, диффузного характера;
- резистентность к антиэпилептической терапии с возникновением выраженной социальной дезадаптации.
Особенности течения эпилепсии во II группе (с поздним дебютом):
- преобладание фокальных моторных, аутомоторных и вторично – генерализованных судорожных приступов; наличие псевдогенерализованных пароксизмов;
- очаговые неврологические симптомы нехарактерны;
- умеренные когнитивные нарушения;
- замедление основной активности не характерно
- феномен ВБС представлен диффузными разрядами комплексов пик-волна частотой 2,5 и более Гц в 68,4% случаев
- МРТ изменения в большинстве случаев отсутствуют (преобладают криптогенные формы эпилепсии);
- относительная эффективность АЭП; умеренная социальная дезадаптация.
Патофизиологическую сущность возникновения псевдогенерализованных приступов определяет феномен вторичной билатеральной синхронизации, регистрируемый в клинической практике различными методиками ЭЭГ исследования и, прежде всего, при продолженном видео – ЭЭГ мониторинге. Наиболее полные критерии, характеризующие ВБС, представлены в публикациях Blume & Pillay (1985) [6], Blume (1994) [7], Beaumanoir и соавт. (2003) [5]. Анализируя их данные и полученные нами результаты, мы обобщили и выделили наиболее значимые для клиницистов и нейрофизиологов признаки этого феномена на ЭЭГ.

1. Разряды ВБС состоят из повторяющихся стереотипных паттернов чаще в виде комплексов острая – медленная волна, имеющих высокую амплитуду. Частота эпилептиформных комплексов обычно 2-2,5 Гц; в отдельных случаях она может составлять от 1,5 до 4 Гц.
2. Эпилептиформные комплексы в структуре разряда ВБС должны распространяться билатерально и синхронно, то есть диффузно, на все отведения. Возможна амплитудная асимметрия комплексов, чаще по одному из лобных отведений или бифронтально.
3. Разряду ВБС должны непосредственно предшествовать региональные спайки, острые волны или пик – волновые комплексы.
4. Морфология региональных эпилептиформных комплексов, непосредственно запускающих ВБС, должна быть идентичной морфологии других региональных эпилептиформных паттернов, возникающих в тех же отведениях вне связи с ВБС. При этом она должна отличаться от морфологии ЭЭГ паттернов, формирующих продолженный диффузный билатерально – синхронный разряд в рамках ВБС.
5. Триггерные региональные спайки обычно сразу переходят в диффузный разряд, формируя ВБС. Однако окончание разряда ВБС нередко более постепенное; при этом диффузная эпилептиформная активность может переходить в региональную или заканчиваться региональным замедлением. Локализация региональных паттернов, замыкающих разряд ВБС, как правило совпадает с локализацией триггерных спайков в начале разряда.
6. Продолжительность разряда ВБС должна быть не менее 2 сек.
7. ВБС должен встречаться минимум дважды во время одной записи ЭЭГ.
8. Разряды ВБС могут провоцироваться гипервентиляцией, применением препаратов карбамазепина и нарастать в медленном сне. ВБС, как правило, интактна к ритмической фотостимуляции.

Интервал между начальным ЭЭГ паттерном и разрядом ВБС, а также билатеральная асинхрония комплексов внутри разряда – предмет дискуссии, которая имеет более теоретическое, чем практическое значение. Согласно исследованиям Spencer и соавт. (1985) [14], интервал между появлением триггерного спайка и возникновением разряда ВБС должен быть не более 80 мсек. С другой стороны, билатеральные ЭЭГ паттерны, возникающие в гомологичных отделах обеих гемисфер внутри разряда ВБС, также не являются строго синхронными. Межполушарная асинхрония обусловлена временем транскаллозального распространения разряда и составляет по разным данным от 8 до 15 мсек, в отдельных случаях достигая 40 мсек [5,13]. Очевидно, что при визуальном анализе ЭЭГ, асинхрония в 40-80 мсек с трудом различима, а в 8-10 мсек абсолютно неразличима. В связи с этим, мы предлагаем использовать критерии ВБС, представленные выше. 
В большинстве публикаций подчеркивается, что ВБС запускается максимально часто с фронтальной коры [6,9,15]. Данный результат получен и в нашем исследовании: в 60% случаев триггерная зона находилась в лобной области. У большинства обследованных нами пациентов на ЭЭГ регистрировалась мультирегиональная эпилептиформная активность. Однако следует подчеркнуть, что ВБС запускалась у конкретного пациента только из одного коркового фокуса. Наиболее распространенным паттерном были билатерально – синхронные медленные комплексы острая - медленная волна с частотой 2,5 Гц и менее; они встречались в обеих группах с преобладанием у пациентов I группы (80,6% и 39,2% соответственно).
Важный вопрос, который обсуждается в литературе, - это влияние самих эпилептиформных разрядов на высшие психические функции больных эпилепсией. Хорошо известно негативное влияние на когнитивные функции частых эпилептических приступов, например, при СФЭ, синдромах Веста, Леннокса – Гасто. В последние годы было показано, что межприступная эпилептиформная активность с высоким индексом представленности также может нарушать ассоциативные нейрональные связи и приводить к тяжелым когнитивным нарушениям [2,3,17]. Данное явление получило название «когнитивная эпилептиформная дезинтеграция». Этот феномен особенно характерен для группы эпилептических энцефалопатий детского возраста (синдромы Ландау – Клеффнера, эпилепсия с электрическим эпилептическим статусом в фазу медленного сна и др.), а также может встречаться при СФЭ [1]. К.Ю. Мухин и соавт. (2004) подчеркивают, что высокий риск когнитивных нарушений возникает при наличии у пациентов детского возраста частых диффузных интериктальных разрядов с бифронтальным преобладанием. Повреждающее воздействие эпилептиформной активности максимально выражено именно у детей при воздействии ее на развивающийся мозг. В нашем исследовании у больных с феноменом ВБС когнитивные нарушения констатировались в 100% случаев. С максимальной частотой выраженная умственная отсталость определялась именно в I группе пациентов – с ранним дебютом эпилепсии. У обследованных нами больных интеллектуально – мнестические нарушения могли быть обусловлены совокупностью факторов: морфологическими изменениями в мозге, частыми эпилептическими приступами и в том числе, частым возникновением феномена ВБС на ЭЭГ. В этой связи, особенно актуальной является проблема лечения данной категории пациентов, у которых необходимо добиваться не только купирования приступов, но и блокирования диффузных интериктальных разрядов на ЭЭГ.  
В нашем исследовании показана различная эффективность терапии и различное влияние АЭП на эпилептические приступы и на эпилептиформную активность в рамках ВБС. Установлено, что в большинстве случаев медикаментозная клиническая ремиссия (то есть отсутствие приступов) не сопровождалась электроэнцефалографической ремиссией (блокированием эпилептиформной активности). Полная электро – клиническая ремиссия была достигнута лишь у 12,2% больных. Так, в группе пациентов с псевдогенерализованными приступами при достижении клинической ремиссии в 60% случаев сохранялись субклинические диффузные разряды на ЭЭГ.
На основании полученных данных установлено, что при наличии псевдогенерализованных приступов у больных с феноменом ВБС на ЭЭГ, оптимально сочетание вальпроатов (Конвулекс) с суксилепом, клобазамом или топамаксом. При частых тонических спазмах у детей 1-го года жизни: вальпроаты, вигабатрин, стероиды. При преобладании вторично – генерализованных судорожных приступов, фокальных моторных, диалептических пароксизмов (характерно для II группы больных): комбинация вальпроатов с небольшими дозами препаратов карбамазепина или трилепталом; применение топамакса, ламиктала, кеппры. При этом, суксилеп и клобазам были наиболее эффективными АЭП именно в блокировании ВБС. 
Учитывая резистентность эпилепсии у больных СФЭ с феноменом ВБС, рассматривается вопрос о возможности хирургического вмешательства у данных пациентов. Длительное персистирование приступов и частых диффузных эпилептиформных разрядов на ЭЭГ может приводить к нарастанию нарушений высших психических функций у больных с течением времени [1,2,9]. Большинство авторов при абсолютной резистентности приступов к терапии АЭП, рекомендуют хирургическое вмешательство: от паллиативной каллозотомии, которая сейчас применяется все реже, до кортикальных резекций и радикальных операций – гемисферотомии [14,16]. Хирургические операции при неэффективности медикаментозного лечения позволяют во многих случаях полностью избавить пациентов от эпилептических приступов, прервать билатеральную синхронизацию на ЭЭГ, и тем самым предотвратить развитие тяжелого интеллектуального дефекта.  

Библиография

1. Мухин К.Ю. Симптоматическая лобная эпилепсия. // В книге: Эпилепсия: атлас электро – клинической диагностики. / Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Глухова Л.Ю. – Москва,  Альварес Паблишинг, 2004. – С. 364-388.
2. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Холин А.А., Глухова Л.Ю., Пилия С.В., Волкова Э.Ю., Головтеев А.Л., Пылаева О.А., Петрухин А.С. Эпилепсия с электрическим эпилептическим статусом медленного сна: диагностические критерии и подходы к терапии. // Журнал неврологии и психиатрии, 2006 – 4 – C. 4-9.
3. Aarts J.H.P., Binnie C.D., Smit A.M., Wilkins A.J. Selective cognitive impairment during focal and generalized epileptiform activity. // Brain, 1984. – V.107. – P.293-308.
4. Bancaud J., Talairach J., Morel P., Bresson M., Bonis A., Geier S., Hemon E. & Buser P. ‘Generalized’ epileptic seizures by electrical stimulation of the frontal lobe in man. // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol., 1974. – V.37. –  P. 275-282.
5. Beaumanoir A. & Mira L. Secondary bilateral synchrony: significant EEG pattern in frontal lobe seizures. // In: Frontal lobe seizures and epilepsies in children. / A.Beaumanoir, F.Andermann, P.Chauvel, L.Mira, B.Zifkin. – Paris: John Libbey Eurotext, 2003. – P. 195-205. 
6. Blume W.T. & Pillay N. Electroencephalographic and clinical correlates of secondary bilateral synchrony. // Epilepsia, 1985. – V.26/6 – P. 636-641.
7. Blume W.T. Lennox-Gastaut syndrome and secondary bilateral synchrony acomparison. // In: Epileptic seizures and syndromes. / Eds. P.Wolf. –  London,  1994. – P. 285-297.
8. Bureau M. & Maton B. Valeur de l’EEG dans le pronostic precoce des epilepsies partielles non idiopathiques de l’enfant. // In: Epilepsies partielles graves pharmaco-resistantes de l’enfant: strategies diagnostiques et traitements chirurgicaux. / Eds. M. Bureau, P. Kahane & C. Munari. –  Paris: John Libbey Eurotext, 1998. – P. 67-77.
9. Gastaut H. & Zifkin B.G. Secondary bilateral synchrony and Lennox-Gastaut syndrome. // In: The Lennox-Gastaut syndrome (Neurology and neurobiology, Vol. 45). / Eds. E. Niedermeyer & R. Degen. – New York: Alan R. Liss, 1988. – P. 221-242.
10. Gobbi G., Tassinari C.A., Roger J., Bureau M., Dravet C. & Salas Puig X. Particularites electroencephalographiques des epilepsies partielles symptomatiques de l’enfant. // Neurol. Phisiol. Clin., 1989. – V.19. – P. 209-218.
11. Jasper H., Pertuiset B. & Flamigan H. EEG and cortical electrogram in pacients with temporal lobe seizures. // Acta Neurol. Psychiatry, 1951. – V.65. – P. 272-292.
12. Niedermeyer E.: The generalized epilepsies, a clinical electroencephalographic study. // Springfield, Illinois: Ch. Thomas, 1972.
13. Ohtahara S., Ohtsuka Y., Kobayashi K. Lennox – Gastaut syndrome: a new vista. // Psychiatr. Clin. Neurosci., 1995. – V. 49. – P. 179-183.
14. Spencer S., Spencer D.D., Williamson P.D. & Watson C.W. Effect of corpus callosum section on secondary bilateral synchronous interictal EEG discharges. // Neurology, 1985. – V.35. – P. 1089-1094.
15. Tukel K. & Jasper H. The electroencephalogram in parasagittal lesions. //  Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol., 1952. – V.4. – P. 481-494.
16. Tuxhorn I., Holthausen H., Boenigk H-E. Paediatric epilepsy syndromes and their surgical treatment. – London, 1997. – 894 P.
17. Veggiotti P., Bova S., Granocchio E. и соавт. Aquired epileptic frontal syndrome as long-term outcome in two children with CSWS // Neurophysiol. Clin., 2001. – V.31. – P. 387-397.