Статьи

Репродуктивная эндокринная функция у женщин с эпилепсией: роль формы эпилепсии и антиэпилептической терапии Eeva LÖfgren, Kirsi Mikkonen, Uolevi Tolonen, Arto Pakarinen, Riitta Koivunen, Vilho V. Myllyla, Juha S. Tapanainen, Jouko I.T. Isojarvi

ЦЕЛЬЮ исследования явилась оценка репродуктивных эндокринных функций у 148 женщин с эпилепсией в зависимости от формы эпилепсии и применяемых антиэпилептических препаратов. РЕЗУЛЬТАТЫ: У женщин с идиопатической генерализованной эпилепсией была выявлена более высокая частота репродуктивных эндокринных расстройств, чем в контрольной группе.  Кроме того, отмечена более высокая распространенность таких нарушений, как гиперандрогенизм, поликистозные изменения в яичниках и синдром поликистозных яичников, у женщин с идиопатической генерализованной эпилепсией, получающих препараты вальпроевой кислоты, чем у женщин с эпилепсией, принимавших другие АЭП или у женщин из контрольной группы.

Терапия препаратами вальпроевой кислоты явилась предиктором развития поликистозных изменений в яичниках или синдрома поликистозных яичников, применение вальпроатов и более молодой возраст пациенток предопределяли развитие гиперандрогенизма.  

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Как идиопатическая генерализованная эпилепсия, так и терапия препаратами вальпроевой кислоты, ассоциируются с повышением риска репродуктивных эндокринных расстройств у женщин с эпилепсией (эти данные были получены при проведении повторного анализа методом апостериорных сравнений в большой популяции женщин с эпилепсией). Эти проблемы наиболее актуальны у пациенток с активной эпилепсией и при необходимости в проведении антиэпилептической терапии  в молодом возрасте.

РАСШИРЕННЫЙ РЕФЕРАТ

ВВЕДЕНИЕ. Как у мужчин, так и у женщин, страдающих эпилепсией, репродуктивная эндокринная дисфункция и снижение фертильности встречаются чаще (с большей частотой), чем в общей популяции. Предполагается, что как само заболевание (эпилепсией), так и его лечение (применение антиэпилептических препаратов), могут изменять функцию эндокринной системы и приводить к репродуктивным нарушениям у пациентов с эпилепсией. Электрические разряды, как в межприступном периоде, так и во время генерализованных и парциальных приступов, могут изменять секрецию гормонов на уровне гипофиза и яичников, что может вызывать нарушения репродуктивной функции. Кроме того, результаты некоторых исследований позволяют предположить, что частота репродуктивных эндокринных нарушений может быть повышена у женщин с идиопатической генерализованной эпилепсией (ИГЭ).

Также хорошо известно, что антиэпилептические препараты (АЭП) могут изменять концентрацию половых гормонов в плазме и вносить вклад в развитие репродуктивной дисфункции у людей с эпилепсией. Предполагается, что из всех антиэпилептических препаратов вальпроевая кислота наиболее часто вызывает репродуктивные эндокринные нарушениями у женщин с эпилепсией. Такие проявления, как гиперандрогенизм, поликистозные изменения в яичниках, нарушения менструального цикла, ановуляторные циклы и синдром поликистозных яичников часто выявляются у женщин с эпилепсией, принимающих вальпроаты, и часто ассоциируются с повышением веса. Эти расстройства также часто регистрируются у женщин, получающих вальпроаты для лечения биполярных расстройств. Предполагается, что индуцированное приемом препаратов вальпроевой кислоты изменение репродуктивной эндокринной функции может возникать в результате ингибирования превращения тестостерона в эстроген или непосредственно (прямым путем) через индукцию биосинтеза андрогенов в тека-клетках (клетках оболочки theca interna) фолликулов яичников.

АЭП, индуцирующие ферменты печени, такие как карбамазепин и фенитоин, могут стимулировать синтез глобулина, связывающего половые гормоны, что приводит в результате к снижению биоактивности эстрадиола, тестостерона, и других половых стероидных гормонов. Уменьшение биоактивности половых стероидных гормонов может оказывать модулирующее влияние на репродуктивную функцию и снижать распространенность репродуктивных эндокринных нарушений, характеризующихся гиперандрогенизмом, у женщин с эпилепсией. Однако, распространенность поликистозных изменений в яичниках, синдрома поликистозных яичников, и ановуляторных циклов, зарегистрированная у женщин с эпилепсией на монотерапии карбамазепином, оказалась сходной с данным показателем, зарегистрированным в контрольной группе. Окскарбазепин - новый АЭП - представляет собой производное карбамазепина, но метаболизм препарата отличается от такового у карбамазепина, и индуцирующее действие препарата на ферменты системы цитохрома печени P450 выражено значительно меньше, чем у карбамазепина. Важно отметить, что результаты исследований на животных позволяют предположить возможность снижения фертильности на фоне терапии окскарбазепином, и нельзя исключить аналогичного действия препарата у людей.

ЦЕЛЬЮ настоящего исследования явилась оценка распространенности эндокринных нарушений репродуктивной функции у женщин с эпилепсией, а также более подробное изучение влияния типа эпилептических приступов (формы эпилепсии) и терапии различными АЭП на репродуктивные эндокринные расстройства.

МАТЕРИАЛ и МЕТОДЫ: Проводилась оценка репродуктивных эндокринных функций у 148 женщин с эпилепсией в зависимости от формы эпилепсии и применяемых антиэпилептических препаратов. При помощи метода апостериорных сравнений проведен повторный анализ данных всех исследований репродуктивных функций у женщин с эпилепсией, проведенных в Университетском госпитале города Оулу (Oulu) в Финляндии в период с 1990 по1999 годы. Для пациентов, участвовавших в нескольких исследованиях, в настоящий анализ были включены только данные, полученные в первом исследовании с участием данного больного. Проведение всех исследований было одобрено местными этическими комитетами. Все пациенты подписывали информированное согласие. Тип эпилепсии был определен в соответствии с рекомендациями Международной противоэпилептической лиги. В анализ было включено 148 женщин с эпилепсией в возрасте 18–40 лет, у которых наступление менархе было зарегистрировано не менее чем за четыре года до начала исследования, и продолжительность антиэпилептической терапии к моменту начала исследования была не менее 1 года. Основные критерии исключения: прием других препаратов, кроме АЭП, применение оральных контрацептивов на протяжении 3 месяцев, предшествовавших исследованию, злоупотребление алкоголем или наркотиками, беременность или лактация, объективные или субъективные симптомы других заболеваний (кроме эпилепсии). В качестве контрольной группы применялись данные, полученные у 170 здоровых женщин сходного возраста, участвующих в двух предыдущих исследованиях. РЕЗУЛЬТАТЫ: У женщин с идиопатической генерализованной эпилепсией была выявлена более высокая частота репродуктивных эндокринных расстройств, чем в контрольной группе.  Кроме того, отмечена более высокая распространенность таких нарушений, как гиперандрогенизм, поликистозные изменения в яичниках и синдром поликистозных яичников, у женщин с идиопатической генерализованной эпилепсией, получающих препараты вальпроевой кислоты, чем у женщин с эпилепсией, принимавших другие АЭП или у женщин из контрольной группы.

Терапия препаратами вальпроевой кислоты явилась предиктором развития поликистозных изменений в яичниках или синдрома поликистозных яичников, применение вальпроатов и более молодой возраст пациенток предопределяли развитие гиперандрогенизма.  

ОБСУЖДЕНИЕ. Распространенность репродуктивных эндокринных нарушений оказалась выше у женщин с эпилепсией, чем у женщин контрольной группы. Такие проявления как поликистозные изменения в яичниках, гиперандрогения и синдром поликистозных яичников чаще встречались у женщин с идиопатической генерализованной эпилепсией (ИГЭ), чем у женщин с парциальными (локально-обусловленными) формами эпилепсии. Кроме того, у женщин с эпилепсией, получающих вальпроаты, была зарегистрирована более высокая распространенность гиперандрогении, поликистозных яичников, и синдрома поликистозных яичников. При проведении мультивариантного анализа было обнаружено, что терапия препаратами вальпроевой кислоты и более молодой возраст ассоциировались с повышением риска развития гиперандрогении и синдрома поликистозных яичников.

Не смотря на то, что связь между эпилепсией и репродуктивными нарушениями стала известна уже давно, трудно точно установить роль эпилепсии, типа эпилептических приступов и различных АЭП в развитии этих нарушений у женщин с эпилепсией. Однако, хорошо известно, что само заболевание — эпилепсия — может оказывать влияние на эндокринную репродуктивную функцию. В доклинических исследованиях было продемонстрировано, что индукция темпоро-лимбических (височно-лимбических) приступов у животных может вызвать изменения, как со стороны уровня половых гормонов, так и со стороны репродуктивной функции. С другой стороны, результаты клинических исследований также показывают существование временной взаимосвязи между появлением темпоро-лимбических разрядов и изменением уровня гормонов гипофиза, а также связи между латерализацией очага эпилептической активности в височной доле и развитием некоторых репродуктивных эндокринных нарушений и сексуальных расстройств. Результаты некоторых исследований указывают на высокую распространенность репродуктивных эндокринных расстройств у женщин с ИГЭ.

В соответствии с результатами текущего анализа, у женщин с ИГЭ чаще встречаются нарушения менструального цикла и гиперандрогения, чем у женщин с парциальными (локально-обусловленными) формами эпилепсии, с учетом как женщин, принимающих вальпроаты, так и не получающих терапию препаратами вальпроевой кислоты. Эти данные подтверждают результаты исследования, показавшего, что ИГЭ является одним из факторов, предрасполагающих к развитию ановуляторных циклов у женщин с эпилепсией. ИГЭ может также оказывать влияние на функцию гипоталамо-гипофизарной оси, так как у женщин с ИГЭ было зарегистрировано повышение уровня фолликулостимулирующего гормона в плазме и нарушение секреции лютеинизирующего гормона.

В дополнении к влиянию ИГЭ, в настоящем исследовании также была отмечена связь между терапией вальпроатами и высокой распространенностью репродуктивных эндокринных расстройств, независимо от типа приступов. Нарушения менструального цикла, поликистозные изменения в яичниках, повышение уровня андрогенов, и синдром поликистозных яичников с высокой частотой встречались у женщин с эпилепсией, получающих препараты вальпроевой кислоты, как в виде монотерапии, так и при политерапии. Кроме того, проведение регрессионного анализа показало, что терапия препаратами вальпроевой кислоты служит фактором, предрасполагающим к развитию гиперандрогении, поликистозных изменений в яичниках, или синдрома поликистозных яичников. Полученные данные соответствуют результатам предыдущих работ. Ановуляция и нарушения менструального цикла (нерегулярный менструальный цикл) часто выявляются у женщин с эпилепсией, получающих вальпроаты.

Сообщалось о связи между нарушением менструального цикла и ановуляцией на фоне приема препаратов вальпроевой кислоты и гиперандрогенией. Повышение уровня андрогена в плазме было продемонстрировано в первые месяцы после начала приема вальпроатов в одном проспективном исследовании. Кроме того, добавление вальпроевой кислоты в культуру человеческих или свиных тека-клеток in vitro приводит к повышению секреции тестостерона, что служит доказательством в пользу концепции, о том, что вальпроевая кислота оказывает прямое воздействие на повышение уровня андрогена в плазме.

Текущий анализ не продемонстрировал связь между обоими факторами — ранним дебютом эпилепсии и терапией — и развитием репродуктивных эндокринных нарушений, однако при проведении многофакторного анализа молодой возраст оказался одним из факторов, предрасполагающих к развитию гиперандрогении и синдрома поликистозных яичников. Ранее сообщалось о том, что вызванная приемом вальпроатов гиперандрогения может быть выявлена в периоде пубертатного развития у молодых женщин с эпилепсией, в других исследованиях также предполагается, что молодые женщины более чувствительны к влиянию вальпроатов на функцию эндокринной системы. Результаты катамнестического исследования показали, что у молодых женщин, которые прекратили прием вальпроатов, уровень андрогена в плазме в дальнейшем соответствует норме, и распространенность синдрома поликистозных яичников сходна со значением, полученным в референтной популяции. С другой стороны, при сохранении активной эпилепсии (сохранении эпилептических приступов) и продолжении приема вальпроевой кислоты во взрослом возрасте уровень тестостерона в плазме и распространенность синдрома поликистозных яичников сохраняются на высоком уровне. В соответствии с этими данными, замена препаратов вальпроевой кислоты на ламотриджин приводит к нормализации уровня тестостерона и улучшению регуляции менструального цикла, а также к снижению веса и уменьшению уровня инсулина в плазме у взрослых женщин с гиперандрогенией и нарушением менструального цикла.

Современные доказательства свидетельствуют в пользу того, что вальпроевая кислота повышает уровень тестостерона в плазме у женщин с эпилепсией. Такое повышение уровня тестостерона, вероятно, связано с прямым воздействием вальпроевой кислоты на синтез андрогена в яичниках. Повышение уровня тестостерона может в свою очередь привести к развитию гиперандрогении, ановуляции, нарушений менструального цикла и, в конечном итоге, к развитию синдрома поликистозных яичников.

Гиперандрогения и нарушения менструального цикла, вызванные приемом вальпроатов, могут ассоциироваться с ожирением и гиперинсулинемией, однако, это наблюдается не во всех случаях; и повышенный уровень андрогена выявлялся также и у худых женщин с нормальным уровнем инсулина. Не известно, предрасполагает ли гиперандрогения к развитию связанного с терапией вальпроатами повышению веса, однако, хорошо известно, что гиперинсулинемия, связанная с повышением веса, вызванного вальпроатами, может стимулировать дальнейшее повышение секреции тестостерона в яичниках, как прямым, так и непрямым путем. Кроме того, высокий уровень инсулина в плазме у тучных женщин с эпилепсией, получающих вальпроаты, приводит к снижению уровня глобулина, связывающего половые гормоны, что способствует дальнейшему повышению биоактивности тестостерона и появлению клинических симптомов, связанных с гиперандрогенией, обусловленной приемом вальпроатов.

Диагностические критерии синдрома поликистозных яичников варьируют в разных западных странах. Определение синдрома, принятое в Европе, требует сочетания двух из следующих признаков: нарушения менструального цикла (олиго - и / или ановуляция), гиперандрогения (сходные состояния исключены), и поликистозные изменения в яичниках (12 или более фолликулов); и это определение было использовано при проведении анализа в нашем исследовании. На биохимическом уровне гиперандрогения определяется как повышение общего уровня тестостерона в плазме, что является широко распространенным и принятым методом. Образцы крови для анализа были получены на 1-6 дни менструального цикла.  Достаточно большой временной промежуток может способствовать вариабельности уровня гормона в плазме. Однако в большинстве случаев образцы крови для анализа были получены как у женщин с эпилепсией, так и у женщин в контрольной группе, на 3-5 день менструального цикла.

При проведении данного анализа применение оральных контрацептивов рассматривалось, как критерий исключения. Следует отметить, что гормональные контрацептивы могут применяться для лечения репродуктивных эндокринных расстройств у женщин с эпилепсией, в результате применения оральных контрацептивов расстройства менструального цикла может сохраняться в течение 3 месяцев после отмены препарата, что может приводить к ошибкам при интерпретации полученных результатов. Однако те же критерии исключения применялись и у здоровых женщин контрольной группы. Кроме того, в предыдущих исследованиях указывалось, что эндокринные эффекты оральных контрацептивов исчезают в большей степени через 2-3 месяца после прекращения приема препарата.

Как само заболевание (эпилепсия), так и лечение препаратами вальпроевой кислоты, по-видимому, повышает риск репродуктивных эндокринных расстройств у женщин с эпилепсией. Как правило, эти нарушения характеризуются повышением уровня андрогена в плазме, нарушением функции яичников и ассоциированными нарушениями менструального цикла, и они также могут сочетаться с высокой распространенностью поликистозных изменений в яичниках. Проявляются ли эти нарушения в структуре полностью сформированной картины синдрома поликистозныех яичников или только в качестве отдельных компонентов этого синдрома, может зависеть от нескольких факторов. Сложные взаимодействия между влиянием эпилепсии и антиэпилептической терапии приводят к изменению клинической картины, и возраст женщин с активной эпилепсией, принимающих антиэпилептические препараты, также, по-видимому, имеет важное значение. Важно принимать к сведению все эти факторы, назначая антиэпилептическую терапию молодым женщинам с активной эпилепсией. С другой стороны, обнадеживает тот факт, что эти расстройства в большинстве случаев имеют обратимый характер после отмены терапии и при условии достижения ремиссии эпилепсии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Как идиопатическая генерализованная эпилепсия, так и терапия препаратами вальпроевой кислоты, ассоциируются с повышением риска репродуктивных эндокринных расстройств у женщин с эпилепсией (эти данные были получены при проведении повторного анализа методом апостериорных сравнений в большой популяции женщин с эпилепсией). Эти проблемы наиболее актуальны у пациенток с активной эпилепсией и при необходимости в проведении антиэпилептической терапии  в молодом возрасте.